生物演化理论 theories of (Melinda Bonnie Fagan and Jane Maienschein)

首次发布于 2022 年 6 月 3 日

发展是一个中心的生物过程，对其本质的理念在生物学思想中具有影响力。本文通过“表观发生与预定论”这个视角概述了这些理念的历史。表观发生大致上是指每个发展实体都从未形成的物质开始，形式逐渐在发展过程中随着时间的推移逐渐出现。相比之下，预定论认为发展始于某种已经预先形成、预先界定或预先确定的实体。问题“表观发生还是预定论？”在一定程度上是形而上学的：存在的是什么——形式还是成为形式的未形成物？它在一定程度上是认识论的：我们如何知道——通过观察还是推理？关于这些纠缠不清的问题的辩论自古以来就一直存在，今天表现为遗传决定论者诉诸通过遗传继承已经“形成”的实体，而其他人则坚持环境可塑性的有效性。本文概述了参与这一辩论的发展主要理论，从亚里士多德的有关生殖的理论到最近的系统论和干细胞理论。当然，“表观发生与预定论”并不是唯一与发展相关的长期理论对立。但这种框架是一种包容性的方式，以捕捉关于生物发展的转变和恒定性的模式。自然还是培养，表观发生还是预定论，遗传决定论还是发展自由意志，或者某种中间立场的版本是否可能？这场长期讨论的术语和潜在假设继续塑造关于生命何时开始的辩论，并具有深远的生物伦理和政策影响。

1. 关于理论的警告

一个发展的理论应该解释生长、细胞分化和形态发生等核心现象，这些现象共同将一个卵子转变为成熟的有机体。然而，在这个粗略的共识之外，存在着许多不确定性。到底是哪些实体经历了发展，这个过程的时间、空间和功能边界是什么？这些问题在生物学和哲学中存在争议（Bonner 1974; Pradeu et al. 2011）。科学理论的性质和意义也没有定论。是否可能或者可取建立一个关于发展的普遍理论，在一定程度上取决于“理论”的定义。然而，哲学界并没有达成共识。此外，发育生物学并不是一个传统的理论领域（与进化生物学相比，参见发育生物学）。最近的一本编辑集《走向发展理论》展示了各种观点和框架，从对任何这样的理论的怀疑，到受到物理学、数学、生物化学、系统生物学等影响的具体提议（Minelli & Pradeu 2014a）。总的来说，

大多数发育生物学家对建立一个总体的发展理论并不感兴趣...发育生物学并不是生物哲学家的焦点话题。（Burian 2014: xii）

这个主题在生物学和哲学中都没有得到太多的关注。

在本条目中，“理论”一词指的是关于整个发展过程性质的广泛概念框架。这比传统哲学理论的概念更具包容性和要求较少；“大局观”提供了对发展的整体描述和/或基本原理。表达对发展的理解。表观发生和预定是这个意义上的替代理论：两种持久的描述和解释个体有机形态发展的方式。

2. 问题

这两个相互竞争的哲学传统存在的核心问题是某物从“一开始”形成或组织的程度，或者组织和形态是否仅随时间而产生。19 世纪对“进化”一词的使用包括一种预先存在形态展开的意义，一种与当时的表观发生相对的预定论。因此，回顾起来，“进化”和“表观发生”的讨论可能会产生误导，因为前者的意义已经接近了表观发生的旧意义（Bowler 1975）。更让事情复杂化的是，到了 19 世纪末，“预定论”实际上更多地涉及各种形式的预定或预划，而不是形态的预先存在。此外，一些作者认为表观发生或预定完全是内部指导的，而其他情况下则允许对环境做出反应。背后存在关于预定和自由意志的相对重要性的争论，无论是对于个人、有机生物，甚至是无机物。在每种情况下，重要的是记住特定作者的观点和所提出的论点。因此，对表观发生和预定的讨论经常涉及其他辅助问题，并且很难与其背景分离。本条目旨在提取核心问题，并重点关注对讨论的重要贡献。

辩论的术语原则上可以适用于无机世界；例如，太阳系可以“演化”，并且可以发展出后天遗传。然而，通常情况下，人们并不认为它们会这样做，因此后天发生和预定发生主要适用于有机世界。物种可以以更多或更少的渐进方式演化或发展，具有更多或更少的形态已经在物理上存在或从一开始就编程进去。然而，通常关于后天发生和预定发生的讨论集中在个体生物及其发育上，而不是物种。重点是对实际发育过程的不同解释，因为它在时间上在个体生物中发挥作用。因此，本条目重点关注个体生物及其发育过程的理解。更具体地说，这意味着关注它们形态的发展，以及在较小程度上也包括功能。后天发生和预定发生提供了两种竞争性的解释，其中有一系列的替代方案。这两种方法依赖于不同的形而上学和不同的认识论假设。通过最密切地观察一系列专注的情节，我们可以了解到核心问题。

3. 亚里士多德和亚里士多德主义

亚里士多德是许多事物的敏锐观察者，包括胚胎。例如，他观察小鸡，并借鉴他早期为物理科学所发展的解释，他看到在个体生物的生成过程中起作用的物质、目的、形式和效能原因。早期的蛋并没有形成；它并不已经包含一个小鸡（或者其他物种）。相反，一个个体动物只逐渐获得开始跳动的心脏，以及使其成为小鸡的其他部分。物质可能从一开始就存在，但形式原因只是随着胚胎发育的效能原因逐渐发挥作用。

因此，亚里士多德能够将他对胚胎的观察融入他对世界的更大理论解释中。在性繁殖中，个体生物是由母亲和父亲的体液结合而开始的。这结合了基本原因并启动了发育过程。母体的贡献是物质原因，存在于月经血中。在“排出结束并且大部分已经排出之后，剩下的东西开始形成胎儿”（亚里士多德《动物的产生》[GA]，1.727b17-18）。然而，月经血或女性精液只是生成的原料，必须由男性精液作用于其上，男性精液才是生成的原因。根据物种的本质和所涉及的目的（或最终原因），形式原因和有效因果过程共同作用，将一个形成的个体生物从潜在状态转化为实际存在。随着时间的推移，一个个体生物的形式开始从未形成的状态中显现出来。雄性和雌性父母为每个个体生物（在性繁殖物种中）提供“生成的原则”。

对于亚里士多德来说，个体生命是在男性和女性精液结合时开始的。这是一个外部行动，它启动了个体的形成过程。从那时起，这个过程是内部的，最初由于混合体液内部的原因驱动。然后，这个过程导致个体类型的形成，因为“一旦一件事物被形成，它必然会生长”（亚里士多德《动物的产生》1.735a18-19）。（有关亚里士多德前辈在这些观点上的讨论，请参见 Lennox 2001；请参见 Van Speybroeck 等人 2002；Vinci＆Robert 2005；Connell 2016, 2020；Falcon＆Lefebvre 2017；Henry 2017；Hopwood 等人 2018；关于亚里士多德的生成理论和这些观念的后续科学发展，请参见。）

个体有机生命需要一个内部的运动源，或者“灵魂”，这个灵魂从一开始就存在于物质身体中。这个灵魂引导着逐渐发育的表观遗传过程。这是亚里士多德的灵魂，而不是基督教的灵魂。灵魂包括植物性（适用于所有生物）、运动性（适用于动物）和理性（适用于人类）。灵魂根据生物种类的不同而由一到三个部分组成，存在于男性和女性精液的结合体中。生命之所以与死亡不同，是因为灵魂的作用。因此，潜在的目的驱动实现了个体及其形式和功能的表观遗传过程，逐渐地、内在地。

亚里士多德主义者遵循亚里士多德的观点，并没有对胚胎进行深入研究，将生殖过程（包括人类发育）解释为渐进的和表观遗传的过程。传统天主教也持有相同观点。圣奥古斯丁和圣托马斯·阿奎那都认为人的形成是逐渐发生的。胎动被认为发生在大约 40 天左右，这是物质液体的动物性混合物被赋予灵魂的时刻。直到 1859 年，当庇护九世教皇宣布生命在“受孕”时开始，教会与亚里士多德主义者一样是表观遗传论者（参见 Maienschein 2003）。

4. 十八世纪的辩论

Shirley Roe 对十八世纪的辩论进行了优秀的考察。对各种自然现象进行科学研究的热情与对自然历史和时间变化的特别兴趣相结合，再加上新近出现的显微镜方法，激发了对发育的兴趣（Roe 1981）。十八世纪初期，亚里士多德的表观遗传仍然是个体发育的背景假设，研究者们试图观察形态从非形态中逐渐出现的过程。然而，亚里士多德的观点要求因果力量通过赋予灵魂的过程来发挥作用。实际上，这种对表观遗传的解释依赖于生命力在有机体内驱动其形态的出现。那些接受表观遗传的人也接受了一种生命力论（有关早期现代生命力论辩论的更多信息，请参见 Detlefsen 2006，Zammito 2018）。

运动中的物质本身似乎没有产生这些结果的能力。未成形的物质如何变得有形？新兴的形式如何在没有某种非严格物质的生命力或因素的情况下获得功能能力？这是唯物主义者面临的问题。那些从唯物主义形而上学出发，假设存在的只有运动中的物质的人，无法理解形式的逐渐表现出的发生。早期现代时期出现了从唯物主义形而上学假设出发和从经验观察应为科学知识基础的认识论假设出发的辩论。

另一种备选的形成论观点的流行表述是“小人”。无论最初是认真提出还是作为捕捉备选观点的方式，一个微小的预先形成的小人的想法引起了人们的关注。尼古拉斯·冯·哈特索克在 1694 年给出了一个在精子中的微小人的形象，这成为了精子主义者的起点。其他人，卵子主义者，接受了一个预先形成的有机体的想法，但是在卵子而不是精子中。这两种观点都是对形成论的直接解读。个体成年有机体将采取的形式在发育的早期阶段就已经在物理上和物质上预先形成。随后的过程只是生长。

并非所有的形成论者都如此直接或生动地解读他们的形成论观点。但到了 18 世纪，这种观点确实提供了与亚里士多德的形成论相竞争的备选方案（参见鲍勒尔 1971 年，平托-科雷亚 1997 年）。正如艾丽斯·弗莱在她对生命起源辩论的研究中所指出的，只有通过预先形成论，18 世纪的唯物主义机械主义者才能成为一个好的基督徒（弗莱 2000 年：26，引用法利 1977 年：29）。这场辩论在卡斯帕·弗里德里希·沃尔夫和查尔斯·博奈特的研究中得到了体现，他们都研究了小鸡的发育（戴特尔森 2006 年）。他们观察到了同样的事物，甚至在基本上对他们所看到的事物达成了一致，但他们的结论却完全不同。这个故事可以看作是关于科学理论的辩论。沃尔夫是一个形成论者，坚持认为形式只是逐渐出现。博奈特是一个预先形成论者，坚持认为形式从每个个体有机体的开始就存在，并且只是随着时间的推移经历了生长。除了这些理论和认识论问题之外，还有一个关于形而上学的故事。18 世纪出现了形而上学唯物主义者与被迫接受预先形成论的认识论形成论者之间的辩论，以及观察到形式只是逐渐出现并愿意接受生命力论作为形式从未形成的因果解释的唯一明显解释的辩论（罗伊 1981 年；迈恩斯坎 2000 年；尼科格鲁和沃尔夫 2018 年[及其中的参考文献]；沃尔夫 2021 年）。

5. 演化与胚胎：一种新的预形论

1859 年，达尔文将注意力集中在胚胎及其对理解演化关系的有用性上。恩斯特·黑克尔将胚胎研究引起了大众的关注。组织学家和胚胎学家，尤其是在德国和美国，利用不断改进的显微技术观察到了比以前更多的内容。这些观察结果在演化解释的背景下引发了新的问题，并引发了新的答案。对于后生发生和预形论的理解发生了转变，因此这些辩论除了传统的分歧外，还带来了新的问题。

达尔文指出胚胎学对于解释历史关系至关重要。在《物种起源》的第 13 章中，他提出了以下问题：

然后，我们如何解释胚胎学中的这几个事实呢？即胚胎与成体之间结构的普遍但不普遍的差异；同一胚胎中的部分，在最终变得截然不同并用于不同目的之前，在这个早期生长阶段是相似的；同一类别中不同物种的胚胎通常但不普遍地相似；胚胎的结构与其存在条件没有密切关联，除非胚胎在任何生命阶段都变得活跃并需要自己提供；胚胎似乎有时比其发育成的成熟动物具有更高的组织结构。（1859 年：442-443）

但我们知道这只是一个修辞问题，他确信可以通过后天演化的观点来解释所有这些事实。（1859 年：443）

而且，此外，

在胚胎学中，领先的事实在自然历史中是非常重要的，这些事实是通过轻微的修改来解释的，这些修改在某个古老祖先的许多后代中并不显现，而是在每个后代的早期阶段可能引起，然后在相应的不早期阶段被继承。当我们将胚胎视为每个动物大类的共同祖先形态的一幅或多或少模糊的图像时，胚胎学的兴趣大大增加。（达尔文 1859: 450）

海克尔将个体发育看作是物种发育史的简短而迅速的重现，并认为每个个体的发育都遵循其物种的进化历史，并由此引起。在他广受欢迎的书籍中，被广泛翻译和广泛阅读，海克尔提供了比较胚胎学的图片。他似乎在暗示，人类形态是在其祖先的进化发展和适应之后出现的。形态来自祖先的形态，并且按照预先设定的阶段展开（海克尔 1866）。

达尔文并不是一个胚胎学家，他对胚胎发生的理解并没有做出贡献。海克尔也是如此。但是，尽管达尔文在支持进化理论和解释进化关系时使用胚胎，这与各种形式的后生发育或原生发育的发展是一致的，但海克尔的观点明显是原生发育的。因此，这是一种基于海克尔自己的形而上学观点——唯物主义和他为进化提供证据的愿望的原生发育解释。海克尔的方法反映了 19 世纪末细胞和胚胎研究者所从事的背景。

6. 十九世纪末的争论：魏斯曼和赫尔特维希

1899 年，美国生物学家威廉·莫顿·惠勒（William Morton Wheeler）提出，有两种不同类型的思维者。一些人看到变化和过程，而另一些人看到稳定性。赫拉克利特、亚里士多德、生理学和后生发育代表了一种看待世界的方式，而巴门尼德斯、柏拉图、形态学和原生发育则代表了另一种方式。惠勒认为，这些是稳定而持久的类别，只是它们之间的性质和细节随时间变化。然而，他认为，在 19 世纪末，严格的原生发育论者和严格的后生发育论者都不应该占上风。相反，他呼吁寻求一个折中的立场，即：

今天所谓的“表观遗传学家”声称胚胎中几乎没有或没有预定，他必须努力解释成年生物的复杂异质性是如何由化学酶产生的，而今天所谓的“预定论者”则必须阐明他坚持在胚胎中存在的复杂形态结构。

此外，我们必须寻求科学而不是哲学来解决各自的相对贡献，因为“两种倾向都将在调查中找到纠正之处”（Wheeler 1899: 284）。

Wheeler 受到了最近 19 世纪末的辩论的刺激，这些辩论是由一系列新发现引发的。奥古斯特·魏斯曼（August Weismann）和奥斯卡·赫特维希（Oscar Hertwig）提出了特别强烈且截然不同的观点。魏斯曼最初从表观遗传学的观点出发，拒绝了个体形态通过遗传胚胎中预先存在的形态的展开或演化而出现的想法。但到 1892 年他的《种质论》（Das Keimplasm）出版时（1893 年翻译成英文），魏斯曼改变了他的观点。正如魏斯曼所写：

对达尔文理论的有效性我一直怀疑，这种怀疑并不仅限于这一点：我认为身体各部分都存在预先形成的组成部分的假设过于简单，除此之外还涉及到一个不可能的问题，即绝对无法想象的初级组成部分的聚集。因此，我努力想看看是否可能想象胚胎质体虽然结构复杂，但并不由如此庞大数量的粒子组成，而其进一步的复杂化是在发育过程中随后产生的。换句话说，我寻求的是一种物质，整个有机体可以通过发生论而不是进化论产生。经过多次尝试，我曾多次认为自己成功了，但所有这些尝试在进一步的事实检验中都失败了。最后，我确信发生论发展是不可能的。此外，我找到了进化的实际证据，这个证据非常简单，以至于我几乎无法理解为什么它能够逃脱我的注意力这么长时间。（魏斯曼 1892 [1893: xiii–xiv]）

他的“证据”提供了一个解释，即在细胞理论的背景下，鉴于整个身体始于一个受精细胞，所有不同的身体部分可以变得如此多样化。关键在于胚细胞的特殊物质，魏斯曼得出了这个结论。在这些细胞中，包含了指导发育所需的所有决定因素。遗传，也就是说，引起发育和分化。

魏斯曼的理论假设了几个层次的假设单位的存在。到了 19 世纪 90 年代，人们一致认为个体始于细胞，这些细胞包含细胞核，而细胞核包含染色体。染色体是遗传物质，魏斯曼假设，它们由一串决定因子组成，与有机体中的特征相关。每个决定因子由一些物质粒子（称为生物因子）组成，这些粒子从父母双方继承而来。这些生物因子相互竞争，有些胜出，从而决定了决定因子的特征，进而决定了有机体的特征。在每次细胞分裂中，原始的染色体物质被分割，效果就像是一个马赛克。每个细胞之所以成为正确的类型，完全是由于分配给它的决定因子的作用。正如魏斯曼所说，

个体的发育，或称为个体发展，因此依赖于卵细胞核物质中一系列逐渐的定性变化。

细胞是自我分化的

细胞的命运是由内在的力量决定的，而不是外部影响所决定。（魏斯曼 1892 [1893: 32, 134]）

细胞外部的条件不能指导发育，而是其原因在于细胞内部。构成复杂有机体的细胞分化是预定的。弗雷德里克·丘吉尔（Frederick Churchill）关于魏斯曼的宏伟传记深入探讨了这些观点（丘吉尔 2015 年）。

奥斯卡·赫特维希（Oscar Hertwig）持不同意见。他认为魏斯曼做出了太多假设，实际上并没有真正解释发育和分化。在他 1894 年的作品《Präformation oder Epigenese》中，赫特维希抱怨魏斯曼的理论：

“仅仅将我们试图通过对可见特征的研究来部分解决的问题转移到了一个不可见的领域；而在这个不可见的领域中，无法应用科学的方法。因此，从本质上讲，它对研究是无益的，因为没有办法将研究置于证明之中。在这方面，它与 18 世纪的预成论理论相似。”（赫特维希 1894 年[1900: 140]）

与魏斯曼的预形论相比，赫特维希指出细胞之间的相互作用和细胞之间的差异是分化的来源。复杂性并非从一开始就内在于细胞，而是随着时间的推移、动态地和互动地出现。作为一个细胞学家，赫特维希看到了未受精卵中已经存在的复杂结构，以及受精过程中发生的变化。卵并不是一个完全无结构的团块，而是由不同材料组成的复杂体，可以对来自卵内和外部环境的影响做出反应。细胞的行为类似于小型生物体，而正是这些独立生物体之间的相互作用构成了整体。正如赫特维希所说：

我将解释整个有机体的逐渐、渐进性组织是由发育的每个阶段中这些众多基本生物体之间的相互影响所致。我不能将任何生物的发育视为马赛克作品。我认为所有部分的发育都与彼此相连，每个部分的发育始终依赖于整体的发育。

此外，

在发展过程中，存在着对细胞外部的力量，促使它们具备适合其与整体的个体关系的个体特征；决定性的力量并不在细胞内部，正如决定论所假设的那样。（赫特维希 1894 [1900: 105–106, 138]）

赫特维希和魏斯曼继续争论，其他人也是如此，既关于生物体的形而上学本质，也关于获取有关它的知识的认识论要求，没有普遍接受的方法来解决这些问题。根据手头的信息，似乎惠勒是正确的。有两种不同类型的人，依赖于两种不同的价值观和强调。两者都依赖于假设，只有新的证据才能推动讨论向前发展。

7. 十九世纪末的争论：鲁和德里什

威廉·劳克斯采用了与魏斯曼相似的方法，而汉斯·德里希起初也是如此。然而，他们的实验最终导致了对发育的表观遗传学和预定论解释的新方法和修订解释（Maienschein 1991b 和 Weber 2022）。1888 年，劳克斯发表了关于蛙卵实验的结果。在假设为镶嵌式预定论的情况下，劳克斯相信从第一次细胞分裂开始，每个细胞都会不同，因为它已经被预定为不同。

劳克斯提出了一个实验，表面上看是一个简单而优雅的实验。他建议在第一次细胞分裂后，取出一个发育中的蛙卵，并将两个细胞分开。然而，由于无法将两个细胞分开，他只能通过插入热针来杀死其中一个细胞。那个细胞就像一团物质悬挂在那里，不再分化。另一半的有机体或单个细胞继续发育，根据劳克斯的解释，它会像正常发育一样发育（Roux 1888）。这一半变成了一半，就像它如果已经预先形成或预定了在有机体中的命运一样。劳克斯似乎证实了镶嵌假设。

几年后，德里希在那不勒斯工作，并且可以接触到海胆卵。幸运的是，由于奥斯卡和他的兄弟理查德·赫特维希对这些卵的研究，德里希知道如果他摇晃这两个细胞，它们将完全分开。德里希报告称同意劳克斯的观点，并打算证实劳克斯的结果。但由于海胆卵实际上可以分开，他觉得他的结果将更加令人信服。想象一下，当他在分离卵子后的第二天看到的不是两个半个胚胎，而是两个较小尺寸的海胆幼虫时，他会多么惊讶。正如他所指出的，

我必须承认，一个自由游动的半球或者一个沿着长度方向打开的半原肠胚似乎相当不寻常。我以为这些形态可能会死亡。

并非如此。

相反，第二天早上我在它们各自的培养皿中发现了典型的、活跃游动的半大小囊胚。（Driesch 1892 [1964: 46]）

在后来的实验中，它们进一步发展成了表面上完全正常的浮游幼体，甚至四细胞阶段也能做到相同的事情。

德里希得出了一个表观遗传学的解释，但这种表观发生严格依赖于唯物主义因素（至少这是他最初的回应；德里希后来转向了一种生命力论的版本）。他得出结论，早期胚胎保留了其全能性。受精卵显然有能力成为一个完整的有机体，早期细胞分裂后的细胞似乎也有同样的能力。早期胚胎阶段不是细胞核中已经由其遗传决定因子预定的细胞的镶嵌，而是一个由分离的全能有机体组成的群体，每个有机体都有能力成为一个完整的有机体。只有在正常条件下它们之间的相互作用才会导致一个复杂、有组织、整合的分化有机体。

鲁克斯似乎不得不承认德里希的方法的优越性，因为德里希实际上已经分离了细胞。但是没有。相反，鲁克斯提出了一个额外的假设。细胞核保留了适应的能力，特别是在较简单的生物中。它们需要在受伤时具备再生的能力，因此镶嵌决定尚未发生。他认为，每个细胞都保留了一个“储备的基因质”，这提供了形成一个完整有机体所需的必要备份决定（参见 Churchill 1966, 1973）。

似乎 Wheeler 是对的。Roux、Weismann 和其他人已经决定发育必须由预定的镶嵌差异来引导。预形成、稳定性和可预测性站在一边，而表观发生、动态过程和变化则站在另一边。正如 Wheeler 所指出的，到了 1899 年，前进的道路就在严格的预形成或表观发生的极端之间。Wheeler 的论文导师 Charles Otis Whitman 也同意。Whitman 认为生物学需要一个明确的陈述替代观点，然后转向一个新的立场，研究有多少取决于生物体对外部条件的发育反应，而不仅仅依靠程序化的内部展开。

Whitman、Edmund Beecher Wilson 和其他在马萨诸塞州伍兹霍尔海洋生物实验室的人，致力于发现每个细胞及其内部组织和关系的性质，试图发现预形成和表观发育对发育的唯物主义解释的相对贡献。到了 20 世纪初，他们已经朝着一种理解前进，其中包括一个在某种程度上预组织和分化的受精卵，包括核染色体，以及个体生物对其环境变化或自我调节的能力。这就是表观发生，允许一些最小的预定性。

8. 发育的调节理论

这种“先生发育论”的观点为一种理论的发展奠定了基础，这种理论一直延续到了 20 世纪。在 20 世纪和 21 世纪的发育研究中，主要的理论紧张关系不是在于经典的预成论和先生发育论之间，而是在于对发育过程控制的不同观点之间。如果基因是控制的主要来源，那么有机体的发育在重要意义上是预成论的：它是由基因决定的。但是，如果控制更加分散或整体化，以至于发育中的有机体是（在某种意义上）自组织的，那么这个过程就像是经典的先生发育理论所描述的那样被调节。几种有影响力的形态发生和模式形成理论持有后一种观点。以基因为基础的发育解释则持有前一种观点。通过这种方式，经典的预成论和先生发育论之间的理论对立被转化并延续到了 20 世纪和 21 世纪。在 20 世纪上半叶，与先生发育论相关的理论概念在发育研究中起到了重要作用。本节对这些理论努力进行了概述。

8.1 有机主义、梯度和场

德里什的实验（见第 7 节）证明了调节性发育：发育中的胚胎通过对实验干预进行补偿，而不是按照预定计划进行发育。为了解释这一现象而不诉诸生命力论，需要一种新的理论方法。其中之一就是有机主义，唐娜·哈拉维（Donna Haraway）（1976）将其视为 20 世纪上半叶胚胎学的一种新的库恩范式。它的原则包括：

生物体是一个统一的整体，不同复杂性/组织层级之间存在多种连接；
发育是一个目标导向的过程，始终受到调控而非预定的；以及
生物体的形状和结构应该从实现形态的原则角度来理解。

Lenoir（1982）将这些思想追溯到康德的《判断力批判》，特别是在发展过程中部分和整体有相互决定的关系。更明确的影响是冯·贝塔兰菲的发展系统理论（1928 [1933, trans. Woodger]）（参见生物学中的组织层次和系统与合成生物学的条目）。另一个影响是达西·汤普森的开创性著作《生长与形态》（1917）（参见发育生物学的条目）。一个关键的观点是有机体形态是从一个自组织系统中产生的，而不是一个预先存在的程序的展开。

Haraway（1976）确定了有机主义的四个主要要素：

解释有机体形态的目标；
对称、极性和模式的概念；
场-粒子二象性（类似于物理学）；和
与哲学中的结构主义相关的链接（即，结构作为一个自我调节的复杂系统，涉及多个相互作用的组织层次和时空尺度）。

她在 20 世纪发展生物学的典范主要建筑师罗斯·哈里森、约瑟夫·尼德姆和保罗·韦斯的作品中研究了这些要素。有机主义者寻求数学上的、具有自主生物学规律的解释发育过程中的新秩序。尽管这样的规律没有实现，哈拉维认为隐喻（主要是晶体和场的隐喻）在理论上起到了重要的作用。在 20 世纪上半叶，还使用了更抽象的理论概念，如极性、梯度和场，来解释有机体的形态。例如，汉斯·斯佩曼（1936 [1938]）提出：

许多动物（如果不是所有动物），至少在胚胎状态下，具有一个或多个不等极的轴线，沿着这些轴线存在某种梯度。发育的过程在很大程度上取决于这些梯度。（1936 [1938: 318]）

同样，查尔斯·曼宁·奇尔德提出有机体发育基于代谢中的“活动梯度”。其他人反对这些概念不清晰、形而上学模糊和不科学的生命论（参见吉尔伯特、奥皮茨和拉夫，1996 年）。

梯度理论和场理论的一个重要推动力是“组织者”现象，由希尔德·曼戈尔德的实验证明。她移植了一小块来自发育中的_水螈_胚胎背唇的组织到另一种螈类(条纹水螈)的早期胚胎原肠胚中。供体组织与另一种物种的未分化外胚层接触。结果是：两个连接在一起的具有不同体轴的胚胎。这表明背唇组织以某种方式“组织”宿主细胞和组织形成另一个胚胎体。斯佩曼将胚胎的背唇称为“组织中心”或“组织者”。但是这是如何起作用的呢？提出的答案表明，体轴是由组织者细胞释放的某种化学物质的梯度所导致的。这是“场理论”的起点；例如，

…卵和早期胚胎由场组成——梯度或分化中心，其中特定属性的强度随着距离场中心的增加而降低….（哈里森 1969 年：258）

在与剑桥理论生物学俱乐部的其他成员讨论中，约瑟夫·尼德姆寻求了关于“组织者”化学性质的理论。他在达西·汤普森的生物形态学理论和生物化学的洞察力基础上，将场理论概念化为发育中胚胎的空间区域，该区域决定了该区域内所有点的特定质量、方向和强度。整个场表现出（不）稳定和平衡位置。因此，有机体的发育被定义为

通过决定部分追求固定命运，逐渐限制潜能的过程...这种情况最好以一系列平衡状态的方式来描述。（Needham 1936: 58）

整个过程可以通过描述一个场的概率“场定律”来解释，该场定律描述了从蛋白质和纤维到细胞形状和生物形态的一系列平衡位置。尽管 Needham 没有详细阐述他的理论观点，但它们与 Waddington 对发育的观点以及最近的系统方法有明显的相似之处（参见第 9.1 节和第 10.2 节）。

在美国工作的 Paul Weiss 也详细阐述了场和梯度概念，勾勒出了一个预见到今天系统生物学关键思想的发育理论（参见系统与合成生物学条目）。他的成熟理论（“分子生态学”）假设细胞中存在一系列分子物种，这些物种通过它们的立体介导相互作用和物理环境的方式进行分布、排列和分组（1968 年）。立体相互作用基于分子的形状和电荷；生化特征如键合和排斥。Weiss 理论认为，这些分子相互作用由更高级别的场组织，以根据“逐渐决定”的原则产生细胞分化、生长和形态发生的模式。在卵或早期胚胎中，没有预先存在的胚胎组织的“座位”，而是通过过程本身，在生理梯度中产生组织。Weiss 的理论基于对肢体再生、神经发育、移植和细胞培养的广泛研究。例如，再生的两栖动物肢体即使来自另一个身体部位的不同细胞类型，也显示出正确的定位和组织。新的部分如何获得“方向感”，从而产生正确的形态组织？Weiss 的答案是体内的某种生理梯度告诉细胞“它们在哪里以及该做什么”。

Weiss 以场的概念来理论化这个想法：

引起胚胎个体部分最初不确定的过程变得明确和具体，并且以典型模式的方式发生，这些因素还导致这种变化的发生。 (1939: 290)

一个场从中心到外围有组织地排列，具有最大强度的焦点，并从这个中心逐渐减弱。这种组织涉及“生理梯度”：一种（分子）属性的强大分布，沿着三个空间维度和一个或多个轴（极性）变化。它的因果活动是整体的，决定细胞行为，进而产生生长、分化和形态发生。Haraway（1976 年）、Keller（2002 年）和 Vecchi 和 Hernández（2014 年）研究了发育生物学中梯度和场概念的复杂而不平衡的历史。正如上文所讨论的，Haraway 主要关注这些概念作为通过 Harrison、Needham 和 Weiss 的工作构建有机主义范式的隐喻。Evelyn Fox Keller 将这些概念视为数学化生物学以理解发育的（迄今为止在很大程度上不成功的）传统的一部分。Davide Vecchi 和 Isaac Hernández 详细阐述了 Keller 的观点，认为“形态发生场”的概念被 Wolpert 的“位置信息”概念所取代，这是二十世纪中叶从有机主义思想转向遗传控制发育的理论转变的一部分（参见第 8.3 节）。

8.2 图灵的反应扩散模型

图灵的形态发生理论（1952 年）摒弃了遗传学，试图解释早期胚胎中模式是如何首次出现的。他的答案是一个简单的模型，由两个反应扩散方程组成，代表了化学物质“形态因子” X 和 Y 在组织中通过常数 Dx 和 Dy 确定的速率扩散，与化学反应相耦合，其效应由函数 f 和 g 表示：

Xt=f(X,Y)+Dx∇2XYt=g(X,Y)+Dy∇2Y

（这些方程式遵循了 Keller 在 2002 年的演示，比图灵的原始方程式更简化。）一个形态因子是激活剂，另一个是抑制剂。两者都以恒定速率生成和破坏。最初，组织是均质的，没有任何空间组织。关键是，为了形成稳定的模式，_X_和_Y_必须以不同的速率扩散，抑制剂具有较大的扩散系数。在这些参数值下，系统中的随机波动导致不稳定，从而形成模式。也就是说，从最初稳定的均质细胞/组织系统中，两种扩散化学物质（形态因子）之间的相互作用导致稳定化学模式的出现。图灵假设稳态化学模式决定了细胞/组织水平上的模式（通过完全未指定的机制）。在这种假设下，该模型解释了细胞群或组织中的模式形成。

图灵的形态发生模型具有几个引人注目的特点。首先，它基于物理和化学而不是生物学：反应扩散方程式包括傅里叶级数和质量作用定律。反应扩散方程式是一类非线性偏微分方程。（霍奇金和哈克斯利的神经传导模型也属于这一类，在当时，这些方程式在生物学中是少数应用之一；请参阅科学机制条目。）图灵使用这些方程式来模拟从均匀性到空间模式的转变是相当反直觉的，因为扩散是一种具有均匀化特性的过程。因此，他的模型是一个理论上的进步，将反应扩散方程式可以模拟转变和“前进波”（例如在神经元中）的洞察力扩展到形态发生（Berestycki 2013）。其次，该模型非常抽象——“……是一种简化和理想化，因此是一种虚假”（图灵 1952：37）。然而，它具有许多生物学应用。图灵（1952）主要研究了在固定大小的组织中的化学扩散的简单情况。但他还将该模型应用于球体上的化学波动，以代表胚胎发育。在这种更复杂的情况下，通过三种相互作用的形态因子，可以产生行进波和相位不同的振荡。图灵还将他的模型应用于植物发育，特别是叶序（茎上叶子的排列；参见 S. B. Cooper 和 van Leeuwen 2013）。图灵方程的后续推广已被用于模拟各种发育现象，包括鱼类色素沉着图案、人类间充质细胞分化、蝴蝶翅膀图案、小鼠毛囊/毛色图案、肢体和牙齿发育以及细菌群落生长动力学（Meinhardt 1982，Murray 1989）。然而，它的解释作用存在争议，主要是因为很难证明图灵的模型描述了实际生物体内发育的过程。

Keller（2002）讨论了这个问题，以及图灵模型的主要特点。一个关键问题（当时由 Waddington 指出）是，作为发展的起点，“纯均质性”是不现实的；卵子或早期胚胎从来都不是图灵所假设的“空白板”。她认为图灵的数学生物学是一个过早的尝试，同时也指出了它对于关于因果性的普遍观念提出的挑战：有机体形态是新兴的、自组织的；整体的，是系统产生的，而不是由基因驱动的。Vecchi 和 Hernández（2014）在 Keller 的观点基础上进行了进一步的研究，诊断了图灵模型中不同可能解释的起因的“因果意识的冲突”。他们对其在生物学上的相关性和影响更为乐观。科学家们继续应用和反思图灵的形态发生模型（例如，Kondo 和 Miura 2010）。正如后者所指出的，Francis Crick 的胚胎发育源-汇模型（1970）可以被认为是一种反应扩散模型的最简形式，其中反应项被移除。然而，Crick 的模型在机械上更简单，形态发生由单个形态因子沿着细胞线扩散控制：

在细胞线的一端，假设存在一个源-一个产生化学物质（我将其称为形态因子）并将其维持在一个恒定水平的细胞。在另一端，极端的细胞充当汇：即，它破坏分子，将该点的浓度保持在一个固定的低水平。形态因子可以沿着细胞线从一个细胞扩散到另一个细胞。（Crick 1970：420）

与图灵更为整体化的模型不同，克里克的模型将形态发生基于简单的化学扩散。Agutter、Malone 和 Wheatley（2000）以及 Vecchi 和 Hernández（2014）认为 Crick 的模型缺乏解释力。然而，Minelli（2009）提出了一个更新的源-汇模型，借鉴了分子和细胞生物学的进展。

8.3 位置信息

对主流发育生物学影响更大的是位置信息的概念。尽管最初是对发育调控理论的贡献，但这个概念很快转变为支持遗传控制理论的证据。这体现了在 DNA 结构突破、蛋白质编码和其他分子遗传学现象的突破之后，生物学思想的转变（详见分子遗传学条目）。Lewis Wolpert（1969 年）引入了位置信息的概念来解决（类似于图灵）

将一组初始状态相对相似的相同细胞分配特定状态的问题，以使得最终的状态集合形成一个明确定义的空间模式。（1969 年：4）

沃尔珀特的答案是，发育系统中的每个细胞都有一个独特的值，反映了它在该系统中的位置，由系统中可扩散分子的空间梯度编码。细胞在系统中的位置的确定是相对于系统中的一个或多个点：可扩散分子或细胞属性的源。相对于其位置被指定的相同一组点的细胞构成一个领域。沃尔珀特使用这个模型来解释各种物种的发育的一系列实验结果和观察结果（以及玩具“法国国旗”示例）。1969 年，沃尔珀特认为下一个任务是发现和阐明位置信息和极性的规则（和潜在机制），点和边界的性质，以及“为诸如诱导、优势和领域等经典概念赋予新的含义”（1969 年：1）。

沃尔珀特的理论方法与前辈们的关系在于其与遗传信息的关系。位置信息被提出作为将遗传信息转化为空间分化模式的“通用机制”（沃尔珀特 1969 年：1）。这个概念旨在整合基于基因和有机主义的发育方法。细胞“解释”其位置信息的变化，以改变细胞中基因激活的模式。基因表达模式的变化驱动发育中的细胞分化。这反过来影响细胞力量的空间分布（例如收缩、运动性、细胞间接触），从而推动有机体级的形态发生。然而，到 1975 年，沃尔珀特对发育的思考经历了概念上的转变（凯勒 2002 年）。在 1971 年至 1975 年之间，沃尔珀特的想法被“基因化”，之后他接受了发育的基因程序和胚胎作为从卵子“可计算”的想法。通过这种方式，形态因子梯度建立细胞的位置信息被置于基因控制之下（参见第 9 节）。

沃尔珀特和刘易斯（1975 年）提出了一个计算胚胎学的研究计划，旨在

能够有效地从卵子中的遗传信息计算出成体生物的发展理论。通过将卵子视为包含发展计划的方式来解决这个问题。（1975 年：14）

哲学家亚历山大·罗森伯格（1997 年）支持沃尔珀特理论的这个版本，认为这是发展生物学中强分子还原主义的证明。曼弗雷德·劳比克勒和冈特·瓦格纳（2001 年）以及其他生物理论家拒绝了这个还原主义的版本（参见第 10 节）。杰格尔、艾恩斯和蒙克（2008 年）提出了他们的“相对论性位置信息理论”，试图扭转沃尔珀特的概念转变，增加了对响应细胞的调节反馈的作用。维奇和埃尔南德斯（2014 年）批评沃尔珀特和罗森伯格的还原主义计算胚胎学，认为这是经典的预形成主义，并指出了在卵子中预先建立的遗传程序的解释性空白。这与凯勒（2002 年）的观点一致，他认为 20 世纪关于发展的共识本质上是预形成主义的。这使我们得出以下结论：

将发展视为基因中编程的广泛还原主义和决定论观点...隐含的观念是，生物体的最终形态在其基因组中的指令中早在卵子阶段就“已经存在”。（Minelli 和 Pradeu 2014b：4）

9. 二十世纪的遗传学：一种新的预定论

二十世纪初的胚胎学强调了后生学说。但是，遗传学很快以一种新的预定论的形式出现。这表明核染色体是区分原因的基因座。然而，与魏斯曼和鲁克斯不同，新的遗传学家并没有将遗传物质分割成驱动细胞和组织差异的马赛克。相反，继承的核物质在每个细胞中都是相同的，但根据内部程序的不同而表现出不同的作用。这种解释出于形而上学的原因吸引了一些科学家，因为它关注了遗传的物质单位和因果关系。从认识论的角度来看，很难找到证据证明遗传基因解释了发育过程。

这不是遗传学历史的地方，这个问题已经在其他地方多次提及。这里的重要观点是，遗传学带来了一种新形式的预定论。与动态作用的有机体根据环境条件和细胞相互作用的方式来接受指令不同，二十世纪带来了一种占主导地位且广受欢迎的观点，经常强调基因作为编程的携带遗传信息的物质单位，这也是构建个体所必需的信息。当然，也有人提出了替代或互动模型，其中遗传和发育、后生学和预定论共同起作用，但这些往往被提供为替代选择而不是核心解释（参见第 10 节）。

在二十世纪初，托马斯·亨特·摩根最初抵制了孟德尔染色体遗传理论，该理论认为遗传单位通过染色体传递，是发育特征的决定因素。他问道，如果所有细胞都包含相同的染色体，那么它们的遗传如何解释任何事情。相反，他坚持认为“我们有两个决定性的特征因素：遗传和发育过程中的修改”（摩根 1910a：477）。摩根写信给一位朋友说“我的领域是实验胚胎学”，而不是他与之相关的遗传学（摩根 1908）。像他在海洋生物实验室的伍兹霍尔同事一样，摩根并不认为遗传染色体能够解释非形态的形态发育。他拒绝了魏斯曼的解释，并继续拒绝遗传决定论的观念。

然而，在 1910 年，他正在研究许多不同种类的生物，以寻求关于遗传和分化的解释。一只白眼果蝇引起了他的注意，并使他得出结论，确实有一些遗传因素必须导致新生物体的表达（摩根 1910b）。摩根改变了他做科学的方式，而是证据引导他进入了新的方向（Maienschein 1991a）。

受精卵细胞包含了从父母双方继承的染色体构成的细胞核。沿着这些染色体排列着像魏斯曼的决定因子一样的遗传单位，现在称为基因。这些基因与新生物体中的某些特征相关，因此在某种意义上，新生物体的形态在卵子中是预先确定的。然而，它并没有已经形成。实际上，仅仅基因和特征的相关性几乎无法告诉我们分化是如何发生的，也无法告诉我们形态如何形成（形态发生问题）。因此，是的，遗传学带来了一种新的预形成或更准确地说是预定论。但这本身只带来了描述和相关性，而没有解释。最初，摩根和他的胚胎学同事们也是这样认为的。遗传学的进展很快改变了理论格局。1934 年，摩根提出差异基因活动是理解有机体发育的关键。在他的观点中，基因是遗传的，它们的活动受到细胞质因子的控制。后者最初在卵子中异质分布。差异基因活动驱动进一步导致差异细胞质因子分布，这个循环在细胞环境的信号（主要是邻近细胞）的影响下继续进行。基因的预定作用是在不同环境因素的影响下发挥作用的。Burian（2005）认为，这种旧的理论对立在胚胎学和遗传学的学科分离中得到了重申，特别是在美国。在这种背景下，强调细胞质与细胞谱系分化的发展研究支持了形态预定论，而那些侧重于细胞质和细胞谱系分化的研究则倾向于发生学。当研究重点从“细胞质对核”转向基因表达机制时，这种理论分歧得到了解决（Burian 2005）。以遗传学和分子生物学为基础的理论概念随后在对发育的思考中越来越占主导地位。

到了二十世纪中叶，尤其是在发现了 DNA 的结构之后（这似乎也解释了它的功能），研究人员开始忘记或至少忽视有关形态发生和表观遗传的问题（例如，参见 Olby 1974，Judson 1979）。相反，他们问的是，基因实际上是如何产生不同形态的？似乎这是一个答案。遗传学主导了 C.H. Waddington 所称的发育的表观遗传学（Waddington 1942）。当然，并不是每个人都忽视了发育，但它成为一个被严重忽视的领域，甚至专注于“胚胎学”的专业学会和期刊也转向了“发育遗传学”（Oppenheimer 1967）。当罗伯特·布里格斯（Robert Briggs）和托马斯·金（Thomas King）在 1950 年代克隆青蛙，约翰·格登（John Gurdon）在 1960 年代扩展了这项研究时，似乎核转移只能来自发育的早期阶段。此外，所产生的克隆体更像是提供核的供体，而不像是提供卵子的母亲（Briggs＆King 1952; Gurdon＆Colman 1999; McLaren 2000）。显然，发育带来了单向的分化。预定论/预定思维占了上风。对于那些采用二十世纪中叶预定论强调的人来说，表观遗传发育和对环境条件的调节反应似乎有严格的限制。

9.1 Waddington 的景观

在这种背景下，Waddington 的理论方法是独特的，旨在整合遗传学和表观遗传发育。他用来实现这一目标的主要工具是“表观遗传景观”，首次在 1939 年提出，并在《基因策略》（1957）中以图表的形式被标志性地描述出来。Waddington 的景观模型将发育潜力表示为

一个或多个平坦、或者说起伏不平的表面，倾斜以使代表后期状态的点低于代表早期状态的点……然后，如果将球等物体放在表面上，它将朝着底部边缘的某个最终状态滚落下去。（1957 年：29）。

该模型可视化了发育的三个“基本形式”特征：时间上的单向性（通过地形的倾斜），从单一未分化起点到多个离散终点（通过分支轨道），以及发育过程的稳健性（通过山谷壁的陡峭程度）。

这些地形特征反映了关于动物发育的概括，主要基于对鸡和果蝇的实验。球沿斜坡滚下的路径对应于某个细胞或组织从早期未分化状态发展到成熟分化状态的过程。

是什么控制了细胞或发育组织的发展路径——是预定的基因程序还是持续的刺激协调？Waddington（1939 年，1940 年，1957 年）将基因确定为表观遗传景观地形的决定因素。这在一个伴随图中被描述为景观的“底部”，是一个由基因最终控制的相互作用的生化产物网络（1957 年：36）。Waddington 首次在 1939 年提出了景观类比，作为基因在产生特定表型效应中的作用的时间和剂量效应曲线的概括。景观模型包括整个基因组对特定途径的交互效应：

[o]ne might roughly say that all these genes correspond to the geological structure which moulds the form of the valley. (1939: 182)

尽管他强调了基因控制，但 Waddington 将景观称为“表观遗传学”，表明他对发育的看法允许表观发生的作用比更加关注基因的同时代人更多。Scott Gilbert（1991 年）认为分支轨迹谱系结构统一了发育和遗传学，形象地描绘了细胞、基因和有机体发育之间的形式类比。Fagan（2012 年，2013a 年）扩展了这一论点，着重讨论了 Waddington 将两个互补的景观图像统一起来：上方是稳健的途径，下方是相互作用的基因产物，基因在底部，象征性地“操纵着一切”。Nicoglou 和 Merlin（2017 年）以及 Nicoglou（2018 年）讨论了 Waddington 景观模型的这一统一、整合特征，作为 20 世纪表观遗传学的一个方面。

沃丁顿后来的理论化转向了数学，将场的概念解释为空间关系，并使用雷内·汤姆的拓扑学来理论化发育途径作为一个表观遗传系统（1968 年）。这项工作强调了“chreod”的概念，即多维空间中的正常发育轨迹（有方向的路径），包括时间轴、三个空间维度和化学物质的浓度。尽管在当时对生物学并不富有成果，但沃丁顿的数学方法预示了二十一世纪对遗传控制观念的替代方案（参见第 10 节）。在这个背景下，景观模型经历了复兴。底部图像被复杂的基因调控网络所取代，顶部表面以系统生物学和/或干细胞概念来解释（Fagan 2012, 2013a）。Fusco 和同事（2014 年）讨论了最近的理论提议（例如，Wang，Wang 和 Huang 2010 年）来“恢复”沃丁顿的景观作为一个动力系统模型，这需要与原始模型相比的重大变化。他们得出结论，景观模型（无论是否更新）适用于可视化细胞分化，但不适用于其他重要的发育过程，因此不适合作为一个全面的发育理论。然而，作为理解的隐喻工具，沃丁顿的景观仍然具有影响力。Jan Baedke（2013 年）研究了它在生命科学中的更广泛影响，扩展到有机体发育以外的领域，包括发育心理学和文化人类学。

9.2 遗传程序

在他有影响力的书《生命是什么》（1944 年）中，埃尔温·薛定谔推测发育受到定位在染色体上的“密码脚本结构”的控制，这是信息模式

在引发他们所预示的发展中起着重要作用...建筑师的计划和建筑师的技艺合二为一。（1944 年：18-19）

20 世纪遗传学的胜利支持了这个观点。这些理论面临的主要挑战是如何不变的基因，即在生物体的每个细胞中都相同，能够控制这些细胞的多样化过程，它们在时间上协调的运动以及组织成组织、身体结构和复杂器官的过程。弗兰克·利利（1927 年）直截了当地指出了这一点（详见布里安 2005 年的讨论）：

发展的基本问题恰恰是遗传学似乎忽视的个体生命历程中的空间和时间相关的分化...那些希望以遗传学为发展生理学基础的人们将不得不解释一个不变的复杂体如何指导有序的发育过程。（1927 年：365-367）

对于 Burian 所称的“Lillie 的悖论”的回应取决于细胞和组织之间基因表达的差异。染色体 DNA 是 mRNA 转录本的线性模板，而 mRNA 转录本则是由一系列氨基酸组成蛋白质的模板。细胞表型取决于哪些基因被转录然后被翻译。但是 DNA 本身并不表达。因此，挑战在于以一种保持遗传控制发育的方式解释基因表达。"发育的遗传程序" 的概念是对这一挑战的回应。

这个想法由弗朗索瓦·雅各布和雅克·莫诺德有力地阐述：

在胚胎发育过程中，卵子染色体中包含的指令逐渐被翻译和执行...整个生长计划，一系列要执行的操作，合成的顺序和位置以及它们的协调都写在核酸信息中。(雅各布 1970 [1973: 313])

Jacob 和 Monod 的观点基于他们对细菌基因表达的开创性工作（1961a，1961b）。他们的关键结果，即操纵子模型，解释了大肠杆菌细菌的基因表达是如何受环境信号调控的。简而言之，该模型表示各种组分之间的相互作用：编码蛋白质的 DNA 序列、调控性 DNA 序列、位于编码蛋白质基因起始附近的 DNA 的“操作子区域”、抑制蛋白和小分子（例如，阿洛拉克多糖）。如果抑制蛋白结合到操作子区域，这将阻止附近编码序列的蛋白质合成。像阿洛拉克多糖这样的小分子结合到抑制蛋白，抑制其抑制作用，因此与“去抑制”操作子相关联的编码基因得以表达。这些基因编码参与代谢小分子的酶，从而完美地闭合了调控环路。Jacob 和 Monod 将 DNA 确定为这一调控系统的控制分子。此外，正如 Michael Morange（2000）所讨论的，他们将大肠杆菌操纵子模型推广到了一般的基因调控，认为所有生物发育都受到一小组调控基因的控制。

Jacob 和 Monod 随后的工作强调了分子遗传还原论和发育的遗传程序的概念。例如，Jacob 在《生命的逻辑》（1970 [1973]）中以对“程序”的思考开始：

…大分子的结构由遗传遗产中包含的四个化学基团的序列决定到最后一个细节。代代相传的是指定分子结构的“指令”：未来有机体的建筑计划。它们也是执行这些计划和协调系统活动的手段。因此，从父母那里获得的染色体中，每个卵子都包含了它的整个未来：它的发育阶段，即将出现的生物的形状和特性。因此，有机体成为其遗传所规定的一个程序的实现。（1970 [1973: 1–2]）

然而，从细菌基因调控推导到多细胞生物的发育是站不住脚的。操纵子模型的局限性很快显现出来。在真核多细胞生物中，基因表达要复杂得多。五十年的分子生物学研究揭示了与基因表达复杂细胞机制有关的各种机制（参见分子生物学条目）。更不用说细胞和组织之间的相互作用了，经典分子生物学对此一直保持沉默。Waddington 的学生 Brian Goodwin 为这些局限性开辟了一条替代的理论路径。在 20 世纪 60 年代，他发展了用于模拟基因振荡的方程，借鉴了 Jacob 和 Monod 的操纵子模型（Goodwin 1965）。但他随后关于发育的理论化强调了由化学梯度和细胞质中的机械应变引起的自组织，预示着在千禧年之交引起广泛关注的动态和物理理论（Goodwin＆Trainor 1985，参见第 10.2 节和系统与合成生物学条目）。

发育的基因控制理论的下一个实验里程碑是 Christiane Nüsslein-Volhard 及其合作者对果蝇体型和极性机制的详细表征（例如，Driever＆Nüsslein-Volhard 1988）。他们区分了早期胚胎的前后体轴（前、后和末端）的三个区域，其基本模式和结构由不同的母源基因控制。少数这样的基因具有远程的“组织”效应。值得注意的是，Driever 和 Nüsslein-Volhard（1988）表明，双峰蛋白作为形态因子，根据其浓度梯度控制果蝇的前体（包括头部和胸部）的形成。显著的是，他们的实验操作是 DNA 序列突变（已知会影响前体发育或双峰拷贝数）。这些实验从 DNA 到 mRNA 到蛋白质再到细胞分化再到形态发生，揭示了身体计划变化与母源基因突变的相关性。此外，有机体论的核心概念（梯度和位置信息）也被纳入了这一理论的范畴。Nüsslein-Volhard 的基因为基础的方法在发育生物学中仍具有影响力（参见发育生物学条目）。

9.3 调控基因组

以上和其他实验成功支持了埃里克·戴维森（Eric Davidson）关于“调控基因组”的理论（2006 年），该理论结合了新的实验数据（主要来自果蝇和海胆）以及系统和网络概念，从而更新了雅各布和莫诺德（Jacob and Monod）关于基因程序的观念。根据这一观点，发育受到由短序列组成的 DNA 编码程序的控制，这些序列特异性地结合转录因子蛋白，并从而对基因表达产生影响。在高等生物中，基因表达的第一步通常是一个或多个蛋白因子与位于待转录序列附近的 DNA 调控区结合（“读入”mRNA，然后转录为蛋白质）。戴维森将这些 DNA 序列称为“顺式调控模块”。每个模块的效果可以表示为以下条件规则：“如果蛋白质 X 存在，则基因 Y 以 Z 水平表达”。每个基因都有一组与之相关的这样的模块，这些模块共同指定了基因在不同条件下的表达模式。而这种表达模式又决定了细胞的表型和发育命运。因此，发育的控制完全归因于对基因表达产生影响的分子复合物的 DNA 组分。转录因子蛋白和其他组分被构想为信息处理模块的“输入”，而对基因表达的影响则是“输出”。

这些基本的“顺式调控”单元组织成相互作用的模块系统。由于转录因子蛋白是基因表达的产物，控制其表达的调控模块是发育的“主要核心控制”位点。这些核心控制模块形成一个相互连接的网络，反映了转录因子蛋白对彼此表达的影响。所有生物都有一个由分布在基因组中的 DNA 序列组成的遗传调控网络，构成了发育的稳定底层程序。总体而言，DNA 模块充当着“一个庞大的、非局部化的计算设备”，用于处理细胞的调控状态（Davidson 2006: 185）。此外，调控 DNA 序列在一个生物体的细胞中（大部分情况下）是不变的，在一个物种的不同个体中也是如此，只有一小部分“中心”转录因子在动物界的大部分物种中保持一致。因此，调控基因组为动物的进化和发育提供了统一的解释。然而，有充分的理由认为 DNA 序列在基因表达中的作用在因果和信息上并不具有独特性（请参阅关于“基因”、“遗传学”和“生物学还原论”的条目）。其他最近的理论方法倾向于更包容、不以基因为中心的发育解释。

10. 二十一世纪的替代方案：新的表观遗传学？

二十世纪末的发现挑战了主导性的遗传决定论，并开始用交互主义模型取代极端的预形论或发生论，这些模型在早些年代只被提供作为边缘选择。一种修改过的发生论形式，其中生物体被视为从包含基因的遗传卵子和精子开始，似乎再次兴起。关于细胞发育、干细胞和组织工程的研究表明，任何特定细胞的身份并非预先确定，而是取决于其与邻近细胞和环境的相互作用。伊恩·威尔穆特的团队在 1997 年报道的多莉克隆成功以及约翰·吉尔哈特和詹姆斯·汤姆森在 1998 年报道的人类干细胞系培养成功，都挑战了主导性的假设（威尔穆特等，1997 年；威尔穆特、坎贝尔和图奇，2000 年；汤姆森等，1998 年；尚布洛特等，1998 年；吉尔哈特，1998 年）。这两个实验结果表明，发育比预形论解释所允许的更加灵活、可塑和互动。这些实验结果以及概念问题推动了发育的替代理论。吉尔伯特（2004 年）指出，交互、变化、出现和整体与组成部分之间的相互“决定”关系在发育理论中得到了更多的强调。他自己的工作强调了在理解发育过程中需要多个视角，特别是在超越基因单独控制的因果控制位置上的多样化（参见进化与发育条目）。本节重点介绍了沿着这些方向进行的哲学努力。

10.1 发育系统和周期

苏珊·奥亚玛的专著《信息的发生论》（1985 [2000a]）批评了基于基因的发育理论。她认为，发育的基因信息在因果上是派生的，只存在于持续发育过程的背景下。这个过程，以其所有的偶然性和历史特定性，是因果的首要因素。DNA 和环境因素都不是发育的原因，除非在使物理世界的特征成为生物体环境并在细胞内诱导基因激活模式的交互背景中。基因信息是由异质、分散的发育资源的相互作用产生的。奥亚玛观点的核心是

一个发展系统的概念，不是作为对预先存在的代码的阅读，而是作为一系列相互作用的影响的复杂体，其中一些在生物体的皮肤内部，一些在外部，并包括其生态位在其所有的空间和时间方面。（1985 [2000a: 39]）

与早期的有机主义一样，模式和形式是在多个组织层次上、在多个时间尺度上的持续相互作用中产生的。但与有机主义者不同，奥亚马（Oyama）有一个已经建立的理论替代方案需要应对。她的大部分论证都是否定性的，拒绝了基因/环境二分法、基因作为原因的主导地位，以及遗传发育规划的残留先行论观念。她的理论观点旨在克服生物学思想中根深蒂固（但常常未被认识到）的二分法。尽管她的观点因其复杂性、与科学概括的表面不兼容以及与实验实践的缺乏联系而受到批评，但奥亚马关于发展系统的观点在 21 世纪的生物哲学中具有影响力。

其中一个影响是进一步阐述发展系统理论（DST；参见遗传系统和复制与繁殖的条目）。在他们 2001 年编辑的《偶然循环》（Cycles of Contingency）的引言中，奥亚马、保罗·格里菲斯（Paul Griffiths）和拉塞尔·格雷（Russell Gray）阐明了 DST 的主要主题和承诺：多个原因的联合决定（因果平等性）、上下文敏感性和偶然性、扩展遗传、发展作为建构、分布式控制和进化作为建构。另一个核心原则是拒绝对立的二元对立，如自然/培养、基因/环境和生物/文化，不是主张一个充分的发展理论必须包括对立的两个方面，而是认为这些对立本身在一个充分的发展理论中没有地位。相关地，基因并不是发展的特权原因（格里菲斯和奈特 1998）。这个“平等论”有时被误解为一个理论上的主张，即发展的所有原因都同等重要。但更好地理解它是对发展理论（和进化理论）的限制：不预设基因与其他所有原因之间的任何基本区别（奥亚马等人 2001: 3）。DST 的其他主题同样反对二十世纪的预定论。通过这种方式，DST 对继承、发展和进化的思考进行了概念上的重新定位，并为哲学探索基因中心主义和根深蒂固的二分法的替代方案提供了一个出发点。这项研究的重点大部分集中在整合发展和进化上，即进化发育理论（参见进化与发展的条目）。在这里讨论与 DST 相关的有机体发育的项目。

一个发育系统是一个异质且因果复杂的相互作用实体和影响的混合体，它产生了一个有机体的生命周期。（Oyama 2000b: 1）

詹姆斯·格里斯默（James Griesemer）（2000a，2000b，2014a，2014b）进一步阐述了这个观点，将发育概念化为更一般的繁殖理论的一部分（请参阅复制和繁殖条目）。在这个理论中，

发展是获取繁殖能力的过程，其中繁殖涉及从父母到后代的发展能力的物质传播。（2014b：199）

如果发展是这样构思的，

…那么所有传统的生命周期都是复杂的...即在一个生命周期完成之前，通常至少有一个显著的发展环境或生态位的变化，以及多代的前代。（2014b：191-192）

寄生虫和病毒的复杂生命周期并不是特殊的，而是复杂、依赖环境的发育过程的典型例证。Griesemer 的理论重新定位摒弃了传统的发育观念，即从卵到胚胎再到成体的线性发展。相反，发育能力是涉及多种有机体形式的生命周期的属性。这激发了一个新的理论概念：支架相互作用，将发育中的实体和环境的某些方面紧密联系在一起，以符合作为新的“混合”实体的新发育潜力的条件（Griesemer 2014a）。原始实体和环境对于新的“混合”发育系统来说就像是“父母”（例如，HIV 整合到宿主基因组中与自由病毒和未感染的人类细胞/基因组）。基因被降级为“一种特殊类型的进化类支架发育机制”（2014b: 198）。

生物学家 Alessandro Minelli（2009, 2014）支持类似的发育观点，认为满意的理论的第一步是描述发育过程的全部范围，超越传统的“以成体为中心的观点”，追溯成熟有机体从卵细胞形成的过程。尽管 Minelli 没有以繁殖者的角度理论化发育，但他将这个过程概念化为生命周期（参见 Bonner 1974）。生命周期可以是多代、多基因组、单细胞的，因此发育过程也包括这些，涉及到有性繁殖生物的单倍体阶段、世代交替、混合有性/无性繁殖（如殖囊动物和植物）等。Minelli 建议将这种扩展的“发育差异”的观点与“传统的或者天真的发育概念”结合起来，以得出一个满意的总体框架（2014: 228）。

Jason Scott Robert（2004）扩展了 Oyama 对盛行观点的批评，即生物发育是由基因决定的观点

发展现在通常被解释为 DNA 中预先形成的某种表观遗传。（2004 年：35）

他认为，这种对立的理论结合偏向于预定论。罗伯特提出了“创造性发展”：

有机体从一系列发生学原材料中半自主地自我构建，

与其环境共同构建（2004: 87）。Burian（2005）同样质疑了遗传决定论对于理解发展的充分性，认为实验结果更好地支持多层次因果关系。尽管基于实验实践和相关概念而非抽象理论，Burian 的论点激发了对于解释发育过程和结果的稳健性的新理论的探索。

10.2 物理和动态系统

发展理论的另一个分支借鉴了物质物理学。Stuart Newman（2003）认为物理因素在多细胞生物的早期进化历史中起到了重要作用。正在发育中的活体组织具有液态“软物质”的特性，如粘性流动、弹性和表面张力。它们还具有“可激发性”，

同时具有化学、机械和电学特性，它们以多尺度方式行为，不断地同时改变它们的组成和组织特性，涉及多个时间和空间尺度。(2003: 96)

这些材料特性使得活体组织可以通过物理理论和约束进行分析。虽然当今生物体的发育过程似乎遵循预定的遗传程序，但物理力量和约束是发育系统的起源，并在其中起着重要作用。

纽曼的理论方法“将现代材料物理学与当代遗传决定因素的知识联系起来”(2014: 107; 参见纽曼 2003; Forgacs 和纽曼 2005)。这一理论方法的核心论点是，可兴奋的软物质在没有任何预先存在的程序的情况下可以表现出自组织性；例如，同步振荡、局部扩散梯度、通过细胞黏附形成的隔室。 (这一理论方法在布赖恩·古德温的工作中有所预期，参见第 9.2 节。) 纽曼认为，最早的多细胞生物经历了由这些物理过程推动的发育，从而形成了基本的体型。在漫长的进化时间尺度上，基因调控网络被叠加在物理驱动的自组织过程之上。结果是一套高度保守的动态图案模块(DPMs)，这些模块在发育胚胎中形成基本形状：层、腔、褶皱、管道、节段等。重要的是，DPMs 不是预定的遗传程序，而是更具自组织能力的更广泛的系统。纽曼和同事们使用计算机模拟来研究代表 DPMs 的动态基因网络模型可能产生的图案(Salazar-Ciudad, Newman, & Solé 2001)。这种方法引入了动力系统理论，这在最近已成为系统生物学的核心内容(参见系统与合成生物学条目)。

发展的动力系统方法致力于整体主义和时间展开，回应了经典的表观发生和 20 世纪初的有机主义。这些早期的思想被应用于使用模拟技术更新和振兴 D'Arcy Thompson 和 von Bertalanffy 的早期系统理论方法的新的高通量定量数据集。尽管系统生物学的大部分工作集中在单细胞生物和细胞内网络上，但一些研究人员寻求动力系统理论来构建一个发展的普遍理论。根据 Goodwin 的理论，Johannes Jaeger 和同事试图确定由遗传-表观遗传-细胞调控系统实施的有限核心基本发育过程的集合（例如，Jaeger＆Sharpe 2014）。他们使用调控网络模型的计算机模拟来识别执行特定功能（例如产生条纹模式）的几何相似网络的类别。目标是为功能特征化的发育机制建立一个合理的分类方案，这反过来可以为发展的普遍理论奠定基础。然而，目前尚不清楚发展中的生物功能是否可以以独立于上下文的（模块化的）方式进行描述，从而允许建立一个可行的理论。相关地，Jonathan Bard（2011 年，2013 年）提出了一套相对较小的发育网络，推动“图案化、信号传导、增殖、分化和形态发生”，这些是信号通路网络中一再使用的“主题”。Bard 的图形网络方法在跨越空间尺度和层次组织水平方面具有独特性。核心过程（作为网络）分布在各个层次上；没有首选的发育活动水平，而是同时涉及所有层次。由此产生的网络结构非常复杂。

10.3 干细胞和谱系

干细胞实验的结果促使重新审视关于发展性质的现行假设。在哺乳动物发育的早期阶段，胚胎干细胞最丰富，位于植入前的囊胚阶段，可以收获和培养成许多不同类型的细胞（Thomson 等，1998 年）。理论上，它们有能力成为任何类型的分化细胞，但无法确凿地证明（Fagan 2013b）。在定向分化方面，有机体内的位置和与其他细胞的关系似乎是决定性的。尽管遗传学提供了关于可能性范围的信息，但基因表达的调控涉及多种因素，而干细胞的可塑性和依赖于环境的特性更符合表观遗传学的观点。例如，细胞重编程是一种从更多分化的细胞中产生干细胞（诱导多能干细胞）的方法，有效地逆转了正常发育（Takahashi＆Yamanaka 2006）。这与发展作为不可逆和内部导向的严格原则相矛盾，削弱了发展的固定计划的概念（Brandt 2010）。Melinda Cooper（2003）研究了干细胞研究的核心概念（潜能、分化、形态和再生）如何符合从 17 世纪重新提出的亚里士多德胚胎学的长期理论化传统中的表观发生和自组织的观点。

Ariane Dröscher（2014）通过谱系树图追溯了关于干细胞概念变化的历史，这是一种常见于发育和进化研究的视觉表达形式。谱系图追踪了繁殖实体的世代间关系。从黑克尔（Haeckel）对生命之树的推测性形象，到魏斯曼（Weismann）引入的“细胞遗传学谱系树图”，Dröscher 从 19 世纪中叶开始研究了这种以细胞为中心的发育理解方式。Scott Gilbert（1991）表明，自 19 世纪末以来，分支轨迹已被用于表示细胞发育，尤其是在追踪细胞谱系和分裂事件的细胞谱系图中。在这些模型中，分支点表示细胞分裂事件，分支轨迹表示细胞之间的家族关系。还表示其他细胞特征，如在发育胚胎中的位置、形态和发育命运。Waddington 的景观是这种类型的模型（见第 8.1 节）。Fagan（2013a）使用这种建模方法来描述细胞发育的一般情况。任何细胞发育过程都会产生具有特定拓扑结构的细胞谱系树，表示细胞之间的发育和繁殖关系。不同的干细胞概念对应于不同程度上限制细胞谱系树可能拓扑结构的模型。这个框架提供了对许多不同类型的干细胞的系统化表示。

Fagan（2013a，2017）将这种细胞谱系框架扩展到细胞-分子和细胞-有机体关系，形成了一个以细胞为中心的多层次发育模型。她对细胞-分子关系的看法是系统生物学的观点：细胞状态是基因表达和分子相互作用的模式，决定了细胞的结构和功能特征。细胞-有机体关系是“enkaptic”（即细胞繁殖和分化的两个定义干细胞能力），并且被收集或封装到更高级别的系统中：原肠胚、组织、器官，或者是实验产生的类器官或胚胎样结构。通过形成与环境分隔的边界，高级别系统得以出现。因此，发育的不同层次或尺度通过“边界形成”相互关联。在这种观点下，发育是由多层次交互网络组成的过程，这些网络按层次排列，通过封装边界相互关联。每个网络通过边界形成与下方的网络相关联，边界形成被构想为从较小尺度的相互作用中产生，并对其施加约束，使封装系统与其环境区分开来。

Jane Maienschien 和 Kate MacCord 提供了一个有启发性的观点，即再生是复杂系统对损伤通过修复的响应。（Maienschein 和 MacCord，2022）修复利用了继承的和在某种程度上预定的组织，以及对不断变化的环境的响应。Fagan 对预定发育的干细胞基础替代方案以及 Maienschein 和 MacCord 关于生命各个尺度上再生的建议，都回应了摩根（Morgan）关于发育的建议。

一个纯粹的表观遗传发展过程，如今通常被理解为可能在卵子中预先确定。（摩根 1901：968）

21 世纪的现在可能会让我们回到 20 世纪初的一些理解和洞见，那个时候表观发生和预定似乎是可能的平衡。

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Acknowledgments

The authors would like to thank Alan Love and Karin Ekholm for helpful and constructive comments on a earlier draft. This entry includes portions of the former entry on Epigenesis and Preformationism (Spring 2017).

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