癌症 cancer (Anya Plutynski and Lucie Laplane)

首次发表于 2019 年 5 月 7 日星期二；实质性修订于 2023 年 10 月 23 日星期一

癌症是全球主要的健康问题；它是导致死亡的主要原因之一，除了少数例外，发病率和死亡率一直在稳步增加（WHO，2020）。也许并不令人惊讶，癌症是生物医学研究的中心话题，每年吸引数十亿美元的投入。2019 年，美国国家癌症研究所（NCI）拨款 57.4 亿美元的联邦资金，比 2018 年增加了 7900 万美元（NCI，2019—请参阅其他互联网资源）。在 PubMed 中搜索“癌症”一词返回了三百多万条结果。

尽管如此，癌症——以及关于癌症的科学研究——在科学哲学家中并未受到太多关注。然而，情况正在开始改变。科学哲学家最近的研究为解决癌症科学和医学中出现的概念和方法论问题做出了重要贡献（Pradeu 等，2023）。本文将重点讨论其中的四个问题。

首先，关于癌症的科学分类尚未产生统一的分类法。对于癌症，存在多种分类方案，有些是分层的或嵌套的，而其他一些则似乎是“横切的”。最初，研究人员转向基因组学，希望通过分子“亚型”来解决这些问题。然而，基因组测序及其后续研究——转录组学、蛋白质组学、表观基因组学等——实际上使癌症分类变得更加复杂。因此，这些文献提出了关于疾病性质和疾病分类的各种问题：是否有一些分类比其他分类更有用或更好？什么使一个分类成为好的分类？在疾病背景下追踪更多或更少“自然”区别意味着什么？癌症分类的问题复杂化在于癌症进展是一个具有复杂自然历史的过程。因此，癌症不仅对疾病分类构成挑战，也对区分疾病和健康构成挑战。

其次，许多人认为科学的目的是得出真实理论，从中可以产生预测和解释。然而，研究癌症的科学家似乎有各种不同的实践和科学目标，实践目标似乎比理论目标受到更多关注。也许不足为奇的是，科学史学家和哲学家似乎无法就如何最好地描述这些目标达成一致，更不用说如何最好地评估癌症研究中的“进展”了。随着“大数据”科学的兴起，哲学家和科学史学家正在重新思考如何最好地描述和解释这些独特类型的科学探究。

第三，癌症在某种程度上是我们发育和生命历史以及进化历史的副产品。癌症的出现和发展被比作发育的逆转，以及多细胞生物的进化。因此，癌症引发了关于我们如何构想“功能”、“发育”以及我们的进化历史，特别是选择性权衡在疾病易感性中的作用的有趣问题。

最后但同样重要的是，癌症研究为考虑价值在科学中的作用以及科学政策界面提供了一个案例研究。关于癌症成因的流行病学和毒理学研究影响了法律和监管政策。癌症研究还为关于精准医学面临的挑战的辩论提供了一个案例；特别是，癌症的复杂性和异质性使得将“基础”科学转化为“现实世界”变得极其困难。这并没有涵盖在癌症科学中出现的各种概念和方法论问题。关于癌症的哲学研究越来越多地与关于因果关系、风险、机会、选择和道德责任的一般哲学问题的辩论联系在一起。

1.定义和分类癌症

什么是癌症？癌症是一种疾病，还是多种疾病？如果是多种，那么有多少种癌症？人们可能认为这些问题仅仅是经验性的。然而，事实证明，定义和分类癌症不仅仅是基于经验的原因而存在争议。至少有两个更广泛的哲学问题涉及其中。首先，在如何表征疾病、区分疾病和健康以及因此一般分类疾病方面，几乎没有达成一致意见（参见健康和疾病概念条目）。其次，癌症表现出使得生成分类变得困难的特征；它们是异质的，并且在其病因和病程中变化多端。在第 1.1 节中，我们将考虑面临癌症分类挑战的固有异质性，而在第 1.2 节中，我们将考虑面临癌症分类挑战的病程变化。

Prima facie，区分疾病的是典型症状、疾病病程和共同原因。然而，癌症可能在临床上没有可检测的症状，病程不确定，并且是一种多因素疾病。很难找出一个对于一般癌症唯一必要的“因果瓶颈”，更不用说每种癌症类型和亚型了。虽然通常通过其起源细胞来对癌症进行分类——或者说它们起源的组织、器官和细胞类型（例如，皮肤或卵巢的鳞状细胞癌），但事实证明，癌症可能包含不同起源细胞的混合体，并且在相同的细胞或组织中产生的癌症可能具有非常不同的特征，可能以不同方式演变，并且对治疗的脆弱性也不同（Marusyk 等，2012 年）。那么，我们如何对这些表现不佳的种类进行分类呢？这些难题使研究人员开始思考是否每种癌症都有独特的遗传或分子“特征”，可以帮助我们估计病程风险或复发机会，以及预测对治疗的反应。也许这些分子特征是癌症类型和亚型的自然分类的关键？

1.1 癌症的内在异质性

希望分子特征将在一定程度上解决这些分类问题，激发了国际努力测序癌症基因组的项目 - Sanger 研究所的癌症基因组项目，以及美国的癌症基因组图谱项目（TCGA）。这些项目利用高通量基因组测序来识别在癌细胞中受影响的基因的遗传和体细胞获得的突变，以及突变过程和克隆进化的模式。TCGA 旨在生成每种癌症类型和亚型特有突变的目录，结果是三十三篇“标记”论文，以及一些新的亚分类。例如，2015 年，与 TCGA 有关的一个工作组发表了一篇“头颈鳞状细胞癌的全基因组特征描述”，该研究确定了与人乳头瘤病毒相关和与吸烟相关的头颈癌症相关的特定突变。尽管这些项目确实导致了对癌症生物学的更全面理解，但也引发了许多问题。癌症基因组有许多突变，因此一个中心难题是确定在癌症基因组的许多变化中，哪些是与癌症进展有因果关系的，或者哪些突变是癌症的“驱动因子”。区分“信号”和噪音比预期更困难。

不同癌症类型和亚型之间以及内部存在非常不同的突变速率、数量和类型 - 这被称为“肿瘤间异质性”。哪些突变在不同癌症中发挥更重要的因果作用，即在癌症进展过程中，是一个难题。部分原因是，"驱动突变" 和 "可操作性" 的概念在不同背景下被使用方式大不相同，导致在研究和临床背景中的应用标准之间存在滑动问题（Chin-Yee 和 Plutynski，即将发表）。更进一步复杂化的是，一个癌症可能包含几个细胞亚群（或多个不断演化的谱系），每个谱系内有不同数量和类型的突变。或者，癌症具有不同类型和程度的“肿瘤内异质性”。因此，在癌症首次诊断时取样的肿瘤样本可能只代表动态过程的一个阶段的一个亚群。这些样本可能不代表对晚期疾病最相关的基因组变化。

所有这些本身就足够具有挑战性，但基于分子信息的癌症分层亚分类面临着另一个挑战。在相同组织或器官中产生的癌症可能比在不同组织或器官中产生的癌症遗传上更不相似（Hoadley 等，2014 年，2018 年）。基因组信息并没有提供将所有癌症分类为林奈分类法的方法，而是产生了哲学家所称的交叉分类（Khalidi，1998 年）。

此外，突变的影响取决于上下文，使得它们与任何特定癌症的因果关系难以辨别。一些突变可能对突变细胞提供较低或没有优势，直到条件发生变化，例如化疗的应用，这可能导致具有特定突变的细胞增殖（Hsu 等，2018 年）。甚至突变的获取顺序也可以改变疾病的生物学特性和结果。例如，根据两个基因中哪一个首先发生突变，患有骨髓增生性肿瘤（MPN）的患者具有不同的不同结果风险（Ortmann 等，NEJM 2015 年；Kent 和 Green 2017 年）。

还有一些“额外基因组”因素在癌症发生中起着重要作用，因此，可以说至少应在癌症分类中起到部分作用。例如，癌细胞中微小 RNA 的变化（影响基因表达的非编码 RNA）可能影响癌症的发生、发展和对药物的反应（Hrovatin 等，2018 年）。生活史（例如生育率、或子女数量，以及初次生育年龄）、环境暴露以及感染史和免疫反应对癌症的发病年龄、进展速度、组织病理学和治疗反应有不同程度的贡献。例如，癌症细胞中微小 RNA 的变化（影响基因表达的非编码 RNA）可能影响癌症的发生、发展和对药物的反应（Hrovatin 等，2018 年）。生活史（例如生育率、或子女数量，以及初次生育年龄）、环境暴露以及感染史和免疫反应对癌症的发病年龄、进展速度、组织病理学和治疗反应有不同程度的贡献。例如，感染因子（例如 HPV 或 HCV）与宫颈癌和肝癌有关，部分食道癌（癌症基因组图谱，2015 年；Morgan，2022 年）。实际上，几十年来，癌症的主要原因被认为是病毒，对癌症起源的病毒性质的探讨在一定程度上促成了对癌症发病原因的许多见解，无论起源于病毒与否（例如，见 Morgan，2022 年）。前列腺癌和乳腺癌与激素有关，而激素又受生育率影响。 “与怀孕相关”的乳腺癌是在怀孕期间或怀孕后不久发生的癌症（例如，见 Schedin 2006 年）。同一组织或器官中的“相同”癌症可以被分类为“体细胞”或“家族性” —— 部分原因是患者是否携带会增加某些癌症风险的遗传突变，例如患有 Li Fraumeni 综合征的患者。与吸烟相关的肺癌和非吸烟相关的肺癌在遗传上、表观遗传上和表型上有所不同（例如，在肉眼病理学、进展过程以及对治疗的反应方面）。

哪些几个因果因素应该在分类中起主要作用？取决于一个人对癌症的因果基础进行多么细致的描述，可能会有数百种或数千种癌症类型和亚型。目前尚不清楚是否有一个明显的因果基础或最能反映类别和亚型之间“自然”划分的独特属性的选择。事实上，癌症的情况引发了更大的问题，即人们是否可以或应该期望对疾病进行一种明确的分类，更普遍地说。疾病，特别是像癌症这样的多因素疾病，是“自然”种类吗？还是它们只是我们碰巧发现有用的世界划分方式？

一些哲学家已经就这些问题发表了看法（参见，例如，Ereshefsky＆Reydon 2015；Lange 2007；Broadbent 2009 和 2014；Williams 2011；Khalidi 2013；Sorenson 2011，Bechtel，2019）。这些作者所讨论的问题既是认识论的——关于选择疾病分类标准的依据是什么——也是形而上学的——鉴于像癌症这样的疾病缺乏基本属性（或者，属于每种类型的属性），将疾病视为“自然种类”是否正确？这些辩论涉及更基本的问题，例如是否存在任何关于科学范畴“自然性”的一般标准，如果有的话，是选择潜在的因果或构成基础、机制、网络，还是仅仅相似性或“特征匹配”是否足够（Slater，2014；Bechtel，2019；Boniolo 等，2021；Boniolo 等，2023）。

一些哲学家对癌症，或者说，疾病本身是否是自然种类表示怀疑。例如，Lange（2007）认为，“疾病是一种自然的无能力种类，它在其他不健康无能力的有趣功能分析解释中发挥作用”（Lange，2007，266）。因此，在他看来，癌症不是一个“自然种类”，因为癌症的“细胞出生和死亡的典型紊乱模式”是多重实现的。 Lange 声称，由于像“乳腺癌”或“肺癌”这样的类别似乎在现代医学中越来越多地被分子亚型取代，而分子亚型不是“自然的无能力种类”，它们并不是不同的疾病。事实上，许多“疾病种类”缺乏统一的“功能分析”解释。因此，现代医学在某种意义上导致了作为自然种类的“疾病的终结”。在同样的思路下，但出于非常不同的原因，Sorenson（2011）认为疾病是“类自然”种类。因为疾病是“缺陷”或“偏离正常”的，它们缺乏自然种类的“完整性”或“内在本质”。Sorenson 因此提出，疾病是自然过程的“反映”。它们“继承了塑造它们的自然种类的法则性和可预测性”。换句话说，Lange 和 Sorenson 似乎同样怀疑像癌症这样的疾病是否具有自然种类的完整性或解释作用。

相比之下，虽然 Broadbent（2009 年，2014 年）、Williams（2011 年）和 Khalidi（2013 年）认为像癌症这样的疾病缺乏基本属性，疾病分类是自然分类，因为它们指出了与正常功能能力的明显“偏差”或稳态属性簇。Broadbent（2009 年，2014 年）的“对比”疾病分类模型认为疾病在独特原因的光下是不同的。只要“对照组”和“病例”共享的一组原因中至少有一个差异（其中病例具有与正常功能能力“偏离（负面）”的独特“部分和过程”），我们就有一个不同的疾病。Broadbent 认为这一解释可以解释为什么“宫颈癌是一种疾病，但 HPV 炎不是”。尽管如此，这个案例引发了一个有趣的问题，即潜在的而非明显的功能障碍是否更核心于疾病分类。在公共卫生背景下，控制“无症状”或潜在的功能障碍状态通常很重要。目前不会导致癌症的 HPV 菌株很可能会进化出引发癌症的能力。因此，也许从公共卫生的角度来看，“HPV 炎”是一个完全合法的疾病类别，以便部署限制 HPV 传播的干预措施。也就是说，从预防医学的角度来看，重要的是疾病类别是否适合预测和干预，即使功能紊乱并非总是（甚至大多数情况下都不是）会发生。我们在划分疾病类型时应该做出哪种分类选择可能不仅取决于我们有兴趣在回顾性解释中解释哪种对比，还取决于我们希望在前瞻性中促进哪种干预。

Khalidi（2013 年）认为癌症可能是一种稳态属性簇类型，因为癌症是由“稳态”机制驱动的，即对“看护者”基因的突变，或者在防止或允许肿瘤出现方面发挥“守门人”角色的基因。根据这一观点，对特定“看护者”基因的突变的获取发挥了类似于 Boyd（1999 年）的“稳态机制”的功能，因为它们允许癌细胞进一步获得“癌细胞的标志”属性。Khalidi 借鉴了两位著名的癌症研究者 Hanahan 和 Weinberg（2000 年，2011 年）对癌症的一个非常普遍的观点。他们确定了他们认为是癌症的“标志”：“大多数甚至所有类型的人类癌症共享的少数分子、生化和细胞特征—获得的能力。”他们确定了这些“在细胞生理学中的六个基本改变，共同决定了恶性生长”的特征为：自给自足的生长信号、对抗生长信号的不敏感、逃避凋亡（细胞死亡）、持续血管生成（发展血液供应的能力）、组织侵袭和转移（Hanahan 和 Weinberg 2000 年，57 页）。以_TP53_为例，它被称为肿瘤抑制基因，因为它具有通过通常诱导凋亡或细胞死亡来响应与细胞损伤相关信号的功能。它是大多数经测序的癌症中唯一发生突变的基因之一（Bailey 等，2018 年）。因此，Weinberg（2013 年）将其描述为“主要守护者和执行者”，因为它通过在出现问题迹象时诱导细胞死亡来防止进一步的突变。在 Khalidi 的观点中，人们应该将这些能力的破坏理解为癌症的“稳态机制”。

乍一看，这似乎是一种稳态特性群集的生动案例；在 Khalidi 的观点中，正是这些独特的“看护者”突变使得癌症成为可能或促进了癌症的发展。然而，我们认为癌症的机制“开始和结束”的位置在很大程度上是一个实用主义问题（Craver 2009）；可以说，人们可以将“癌症的稳态机制”划分为许多或少量的癌症亚型（Plutynski，2018）。自 2001 年以来，Hanahan 和 Weinberg 的最初观点变得复杂起来。2011 年，Hanahan 和 Weinberg 更新了他们的标志，增加了四个： “基因组不稳定性，产生促进其获得的遗传多样性，以及炎症，促进多个标志功能…能量代谢的重编程，以及逃避免疫破坏。”而且，“除了癌细胞外，肿瘤还展示了另一个复杂的维度：它们包含一系列被招募的，表面上正常的细胞，通过在肿瘤微环境中创造标志特征来促成其获得”（2011，646）。换句话说，癌症的标志似乎不再仅涉及癌细胞的全部和唯一内在特性，而还包括癌细胞与免疫系统和肿瘤外环境之间的动态相互作用。这对 Khalidi 认为看护者突变是癌症机制的观点可能并不构成严重挑战。可以说，人们可以将稳态机制扩展到肿瘤微环境。然而，由于上述讨论的癌症致因的情境敏感性，这样的策略变得复杂。随着年龄增长，皮肤表面的许多细胞拥有与乳腺肿瘤中的细胞一样多的“看护者”基因突变，但大多数这样的皮肤细胞会脱落并且从未发展成疾病（Martincorena 等，2015）。“相同”的机制很可能在一个情境中导致伤害，在另一个情境中则完全无害。

最近有几项癌症分类的努力采用网络、"深度学习" 方法或人工智能来挖掘数据，以识别不同癌症类型内部和之间的关联模式或共同特征的簇。这些方法已被用于解决所谓的“维度灾难”问题：即，整理大量基因组数据，并加快诊断和治疗工具的开发速度。最近的哲学研究探讨了使用这些方法面临的各种方法论和概念挑战。虽然一些人对这些工具在癌症和其他疾病分类中的应用持乐观态度，但其他人则更为怀疑（Boniolo & Nathan, 2016; Boniolo and Campagner, 2019a, 2019b; Bechtel, 2019; Shrager 等，2019; Hey 等，2019; Chin-Yee and Upshur, 2019; Green 等，2022; Plutynski, 2018; Plutynski, 2022）。怀疑主要来自几个方面。首先，一些人对样本的代表性、样本质量和纯度、批次效应提出了方法论上的担忧，以及序列分析和数据标记和整理方法不断更新的事实，即使是五年前收集的数据也可能需要重新审视。其他人警告称，不同的基因信息标记方式可能导致在新型癌症药物临床试验中产生矛盾的结果，或者对癌症进展或治疗效果的推断出现错误（Hey, 2015, 2019; Hey 等，2016, 2019）。一些人担心基因组数据是基因表达谱在某一时间点的静态表示，但癌症是一个动态过程，部分受到“肿瘤微环境”（TME）的影响——环绕肿瘤的环境。如果我们有兴趣确定癌症如何发展，或者可能如何对治疗做出反应，我们可以说需要在多个时间点取多个样本，甚至扩大考虑（局部）肿瘤环境之外的相关因果因素，到“肿瘤有机体环境”（TOE）（Laplane 等，2018, 2019b）。如何最好地整合尽可能广泛的基因组、额基因组和临床信息并不明显，以及如何最好地考虑癌症进展的动态特征。

这个案例引发的更大问题是是否有一种方式可以优先选择用于分类疾病的因果基础。不同的时间或空间尺度选择，或更精细或更粗粒度的因果过程表征，可能会产生多个、重叠的疾病分类。虽然有些人可能愿意接受这一点，并且实际上支持多元主义和非层次化分类（参见，例如，Khalidi 1998, 2013），但其他人可能担心这将产生过于宽松的疾病类型数组，或不一致的分类，从而使科学交流变得复杂。更一般地说，这个案例引发了一些有关生物医学科学中分类的目的和方法的有趣难题。鉴于癌症的基因组特征不太可能毫无问题地产生单一的自然分类法，我们可能会对疾病分类和解释的简化图景持怀疑态度。似乎疾病如癌症的分类形成一种“混合体”——它们旨在捕捉自然规律及其原因，但也要为具有不同目的的各种代理人提供帮助。目前尚不清楚所有这些目的是否可以通过一种方法或一组分类标准来实现。

1.2 癌症的可变自然历史

癌症分类的一个主要复杂性在于癌症具有不同的疾病过程（Foulds 1958; Cairns 1975; Lynch 2007; Bertolaso & Dupré 2018; Plutynski, 2018）。并非所有癌症都会均匀地发展到转移和死亡；有些肿瘤生长缓慢，甚至根本不生长。一些非常常见的癌症（如前列腺和甲状腺）要么生长缓慢，要么倾向于保持“慢性”（Esserman 等，2014 年；Siegel 等，2017 年）。医学界对如何表征这类情况存在一些分歧；目前尚不清楚它们是最适合被视为生长非常缓慢的癌前病变，还是根本不应该被归类为癌症（Schwartz，2014 年）。这类情况还引发了一系列关于筛查的优点以及过度诊断风险的实际问题——即诊断出可能永远不会在患者一生中发展的疾病（参见，例如，Walker & Rogers 2016 年；Hofman 2017 年；Esserman 等，2014 年；Welch & Black 2010 年）。它们还引发了有关疾病本质的有趣哲学问题。

一些哲学家（Schwartz 2014 年），借鉴疾病的生物统计理论，认为应该将这类早期癌症分类为风险因素，而不是疾病。在这种观点下，这些生长并不是疾病，因为它们并不是非典型的，也尚未影响功能——事实上，超过一半的 60 岁以上男性有一些前列腺病变（Welch & Black 2010 年）。将这类癌症重新分类为纯粹的风险因素，Schwartz 认为，将有助于防止过度诊断和过度治疗。其他哲学家（例如，Reid 2017 年）认为，这种方法未能承认诊断实践本身是一种风险-利益计算，部分基于我们对早期或慢性疾病患病率的了解，部分基于更多或更少的预防性价值观。这场辩论似乎不仅仅是科学性的，还是一场规范性的辩论；就像关于创伤后应激障碍或肥胖症的辩论一样，我们在诊断和分类疾病时也存在规范性维度。标签对患者、临床医生、保险公司，更不用说筛查、医疗设备和制药公司的开发者和生产者都可能产生积极和消极后果（Ereshefsky 2009 年）。过度诊断早期疾病可能会导致严重危害；治疗可能不会在患者一生中发展为侵袭性疾病的病症是昂贵且有害的。

推动精准医学研究计划的一个希望是，鉴定侵袭性疾病的生物标志物将解决有关早期疾病的这些模糊性，同时确定有效治疗的靶点（参见，例如，Collins 等，2005 年）。然而，正如我们所见，解释基因组数据远非易事，仅凭基因组信息对癌症类型和亚型进行分类可能会导致重要信息的丢失。尽管基因组和分子数据无疑是有用的，但并不一定是决定性的。

总的来说，就像基因和物种一样，癌症等疾病缺乏本质，是异质的，在边缘模糊，以许多不同方式引起，并具有可变动力学。也许在这种情况下，不一致的分类是可以预料的。这样做并不一定表明我们应该放弃对疾病种类的现实主义；事实上，也许我们应该支持“杜普雷（Dupré 1995）的‘淫荡现实主义’”。随着知识的增长和实际利益的转变，分类可以增加，甚至可以对同一种类进行交叉分类。只要我们所承认的种类能够在预期的背景下发挥其预测或解释作用，这并不可怕。然而，其他人持有稍微不那么宽容的观点，尽管对于如何以及哪些经验约束应该支配“科学种类”的分类仍存在很大争议，无论这些类别是否算作“自然”种类的例子（斯莱特（Slater）2014；埃雷舍夫斯基和雷登（Ereshefsky & Reydon）2015）。(参见科学多元主义条目。)

考虑到癌症的复杂因果途径和异质性，也许并不奇怪，正如 Bertolaso（2016）所主张的，试图定义癌症的历史一直徘徊不前。要么癌症被定义得模糊以至包括非病理状态，要么被定义得过于狭窄以至排除本应包括的病例。她列举的许多定义包括：“异常增殖”，“不受调控的生长”，“细胞分化而非增殖的疾病”，“组织结构破坏的结果”，“系统生物学疾病”，“阻塞的胚胎发育”，一种“免疫功能受抑制的（错误）疾病”，“代谢”和“基因组”疾病。这么多种定义的原因在于癌症有许多原因，并涉及许多不同类型的失调，在各种时间和空间尺度上。可以说，要确定癌症的定义特征，甚至得出一个统一的疾病病因“理论”都是一项不小的挑战。

然而，人们可能会问，癌症没有统一理论是否令人担忧。这是否是科学尚未成熟的迹象？金凯德（Kincaid）持相反观点（2008 年），他认为，“生物医学科学可以在没有疾病的精确定义、没有完整的疾病和正常生物功能理论，以及没有疾病实体作为自然种类的情况下取得重大进展”（第 368 页）。金凯德认为，“关于什么构成癌细胞的必要和充分条件并没有明确的定义。然而，没有人认为在我们解决这个定义之前就应该停止癌症研究，或者说创造语言上的统一性对于理解科学是重要的。科学肯定会取得进展……同样，关于疾病和正常功能的简洁理论并不存在。相反，我们有零碎的因果解释”（第 373 页）。金凯德是正确的。可以说，鉴于癌症病因的依赖于背景或局部约束（也许还有疾病更普遍的情况），零碎的还原解释通常是我们能做到的最好的（沙夫纳（Schaffner），2006 年）。

对于这样一个统一理论可能起到什么作用的问题存在一些争议。一个特定的争论焦点在于通过寻找与癌细胞行为相关的遗传机制而统一的研究计划的优点（Strauss 等，2021 年）。这个研究计划已经被赋予许多不同的名称： “癌基因范式”（Bishop 1995; Morange 1997），“视觉”（Morange 1997）， “理论”或“范式”（Sonnenschein & Soto 2008; Soto and Sonnenschein, 2004, 2005）， “模型”（Temin 1974; Vogelstein & Kinzler 1993）， “理论-方法包”（Fujimura 1987, 1992），和“框架”（Blasimme 等，2013 年）。一些人认为专注于遗传机制是一个“失败的”范式，或者是一个“退化的”（而不是“进步的”）研究计划。解决这类争议似乎首先需要我们有一些进展的衡量标准 - 鉴于科学研究计划的各种目标以及随着时间的推移它们的转变，这并不是一件简单的事情。虽然有些人认为研究的中心目标是产生真实理论，其他人则专注于产生新颖的实验传统，产生富有成果的探究方向，产生特定模式或过程的局部（而不是一般性）解释，或者是对数据进行有用的分类方式。一个更加谦逊的方式来构建围绕“癌基因”范式失败或成功的问题可能是关注这种“解释框架”在某些方面的用处，而在其他方面则较少。

例如，Blasimme 等人（2013 年）将寻找癌基因描述为一个“解释框架”：“因果模式，图式（Darden 2002 年的意义），直觉，假设，证据标准以及来自不同实验设置和仪器设备的各种证据和数据”，这些“建立了选择性和局部的因果相关性标准，推动了对生物机制的搜索、表征和使用。” 这些框架不是由一套法律或一般原则组成，而是帮助产生寻找原因的策略，并缩小了研究领域。Blasimme 等人认为，“解释框架允许在机制的因果相关性方面改变科学观点，而不一定完全取代先前的解释框架”（第 375 页）。换句话说，解释框架可以“共存”或“逐渐被取代”，而不是彼此之间相互排斥。随着新问题的出现和新信息的发现，这种解释框架变得更加详尽。根据我们对这个框架的描述是宽容还是严格，它不一定与对癌症中其他因果因素的关注相矛盾，如下所讨论。

2. 解释癌症：理论、模型和机制

什么是解释癌症的意义？这个问题含糊不清，充满了困难。因为，“癌症”一词可能指的是几个解释目标：细胞转化为“癌细胞”的一般过程，对癌变过程的非常一般的描述，尤其是固体肿瘤中的侵袭和转移过程，肿瘤内部异质性的出现和作用，不同癌症类型的发病率差异，不同环境、社会经济群体、种族、年龄或性别中的癌症发病率或死亡模式。这些解释目标中的每一个都可以说是需要完全不同_类型_的解释，而不仅仅是不同的解释信息。这些解释在性质上不同的事实可能（部分地）解释了为什么在哲学家中关于癌症研究中解释的目的和性质存在如此多的观点，这些观点借鉴了生物哲学家之间关于解释规范的长期辩论（参见科学解释和系统与合成生物学哲学的条目）。也许并不令人惊讶，癌症科学家之间也存在关于竞争性研究议程和解释规范的争议的历史。

2.1 癌症的机械图景

在 20 世纪的最后二十年左右以及 21 世纪的头几十年里，大多数癌症研究人员的中心关注点是识别调控细胞出生和死亡的细胞和分子水平机制。癌细胞的两个特征是它们的不受控制的生长和不进行细胞死亡。这通常与“细胞机器”的变化，或者影响细胞分裂或细胞死亡调节的因果途径的突变和相关破坏有关（Hanahan & Weinberg 2000）。“体细胞突变理论”（有时称为 SMT）或癌症的“多阶段”理论，大致上认为导致这些调节紊乱的细胞变化是由一系列突变、染色体改变和在一生中通过体细胞分裂获得的细胞表观遗传变化引起的。在这种观点下，癌症的发生可能通过继承“致癌基因”或“肿瘤抑制基因”，或者由于吸烟或紫外线辐射等原因导致 DNA 损伤而加速。

这幅癌症的图景是在几十年的时间里从各种证据源头拼凑而成的——从弗尔考（Virchow）对癌细胞染色体异常的观察，到癌症发病的流行病学模式，再到“src”基因的发现——这是最早发现与癌症相关的突变之一。根据这种将癌症视为癌基因产物的视角取代了“调控性”癌症观，根据这种观点，癌症是一种“正常生长约束的瓦解”（有关历史，请参见，例如，Morange 1993, 1997, 2003）。“癌基因范式”的出现正值一些最早的生物工程技术问世之际，这些技术使早期癌症研究人员能够利用分子生物学技术研究与癌症进展相关的基因（Fujimura 1987）。虽然 SMT 常常与还原主义研究计划联系在一起（请参阅生物学中的还原主义），在这个计划中，许多从事癌症研究的科学家试图分解感兴趣的系统，并相对孤立地理解其中运作的部分，但并非所有早期多阶段理论的倡导者都是细胞和分子生物学家。该理论最早的两位倡导者之一——阿米特奇（Armitage）和多尔（Doll）——是流行病学家。他们发现吸烟者肺癌平均终生发病率曲线的形状似乎与非吸烟者相同，只是发病年龄提前。这表明癌症可能是在整个生命周期中获得的一系列事件的速率限制性产物。由于已知突变可能在体细胞分裂过程中获得（“体细胞”突变是在一生中获得的突变，“遗传”突变指的是生殖细胞中的突变），并且癌细胞的染色体受到破坏，显而易见的推论似乎是癌细胞在一定程度上是体细胞突变的产物。自 20 世纪 80 年代以来，已经确定了数百个基因，这些基因的突变与癌症的特征相关。从这个角度看，癌变是由 DNA 损伤或细胞分裂过程中的错误以及内源因素（促进细胞生长的各种激素或其他因素）或外源因素（感染和炎症）导致的细胞生长失调。

在一个典型的例子中，沃格尔斯坦（Vogelstein）及其团队从患有家族性或遗传性结肠癌（FAP，或家族性腺瘤性息肉症）的患者那里收集了组织样本（癌前息肉）。他们发现与各种癌症相关的基因的突变是逐步积累的，这被称为“沃格尔斯坦级联”。对家族性或强烈遗传性癌症（在相对年轻的年龄出现并在家族中发生的癌症）的研究使人们能够确定几个基因，这些基因的突变（无论是遗传还是在体细胞分裂过程中获得的）在癌症中起着作用：APC、RB 和 p53（分别与家族性腺瘤性息肉症、视网膜母细胞瘤和 Li Fraumeni 综合征相关）。

这种解释癌症的图景可能与所谓的“新机械主义者”倡导的科学解释图景相当契合。根据这一观点，生物科学家的中心目标之一是识别机制。生物科学似乎在其关注机制而非定律或一般原则方面独具特色，这些原则（通常想象）被认为是物理科学的核心（参见科学中的机制条目）。机械解释确定通常产生感兴趣特定结果的部分和过程（Machamer 等，2000）。例如，如果我们希望理解细胞凋亡（细胞死亡）的调节，我们可能会确定在细胞衰老中发挥重要作用的特定基因和蛋白质，并确定它们的活动和组织如何产生（或未能产生）特定结果。这种关于生物科学中解释目标和特征的机械图景似乎初看起来很好地描述了当前癌症研究，或者至少是过去 25 年的研究。

然而，一些哲学家认为这种图景未能捕捉到癌症科学家们进行的多样解释策略（Green 等，2018；另请参阅下一节）。事实上，即使是机械主义观点的拥护者也认为，需要对其进行修正以适应癌症发病中涉及的复杂因果过程。例如，根据 Bechtel（2018）的说法，癌症机制的线性图景需要“扩展”，以适应机制的复杂组织。例如，他将与细胞凋亡相关的机制划分为两种类型：“主要”和“控制”机制。在癌症中对促进细胞凋亡的信号未能做出反应可能是由于这两种机制中的一种（或两种）发生了破坏。关注控制和约束的复杂负反馈过程对解释癌症的出现至关重要。作为这种控制机制重要性的证据，他指出了癌症研究人员如何识别与特定功能相关的调节网络或反馈环路。Bechtel 对“主要”和“控制”机制的区分提出了一些有趣的概念和方法论问题，涉及“组织”在功能解释中的作用，以及组织如何成为生物“自主性”的关键。癌症可能是一个案例研究，引起人们对生物系统中结构组织与功能行为之间关系的关注，追溯到亚里士多德，延续至康德、伯纳德和皮亚杰的研究（参见，例如，Mossio＆Bich，2017；Mossio 等，2009；Montévil＆Mossio，2015）。

Bechtel 在癌症中确定的路径可能在某种意义上被表示为“目的性的”（即在癌症中，“控制器”与“主要”机制重新定位，以促进细胞无限生长），或者作为目的性组织的崩溃（即这些相同的机制通常促进整个有机体的生存）。相关地，同样的机制在一个背景下可能是“控制器”，在另一个背景下可能是“主要”。也就是说，这种区分本身可能相对灵活，或者依赖于背景。在 Bich 和 Bechtel（2022）以及其他人最近的研究中，以及其他人（例如，Bich 等，2016）中，生物系统的组织和“自组织”方式是多种机制的产物或共同调节，对各种不同生物系统都具有更广泛的意义，这一点得到了进一步发展。

2.2 复杂化机械化图景：组织结构、干细胞和系统理论

对体细胞突变理论以及在细胞和分子水平上寻找癌症机制的批评者提出了各种异议，有些是方法论上的，有些是概念上的，还有一些是经验上的。事实上，一些批评者将这三者结合起来。在 1990 年代末和 2000 年代初，Soto 和 Sonnenschein 提出了一种对“体细胞突变理论”（SMT）的替代方案，即组织结构场理论（TOFT）（Sonnenschein & Soto 2000）。他们不仅反对 SMT 拥护者的还原主义方法论，还反对突变实际上是癌症原因的经验主张。相反，他们认为癌症是“影响组织结构的细胞和组织之间通信的改变的产物”（2013 年，第 90 页）。根据这一观点，突变并不是导致癌症的“先行者”，而是随着对组织结构的破坏而产生。正是这些细胞之间相互作用模式的改变导致了对细胞和细胞组分的“向下因果效应”，诱发非整倍体和突变（Soto & Sonnenschein 2006；Sonnenschein & Soto 2008）。让我们讨论他们的论点，首先关注从细胞培养或模式生物工作中得出关于癌症病因的推理的方法论关注点。

鉴于癌症的发展是一个极其复杂的因果过程，无法直接观察到，许多关于癌症病因的科学论断是基于间接推断，使用模式生物或培养细胞。例如，肿瘤通过异种移植在裸鼠中生长，或者观察到在“驱动基因”被“敲除”的小鼠中肿瘤生长。Soto 和 Sonnenschein 认为，这些人为的实验环境使得对突变在癌症中的因果效应的判断成为可疑。他们提出了关于模式生物工作的范围和限制的方法论问题。Soto 和 Sonnenschein 进一步认为，关于癌症出现还有其他同样充分的解释，这些解释可以包容 SMT 无法解释的现象。例如，他们声称将癌细胞放入健康组织中时，癌细胞的正常化无法用 SMT 解释。在他们看来，组织结构对癌细胞施加“向下因果”，阻止或促进其发展成肿瘤。他们关于“向下因果”的论断引发了哲学家对这场辩论的介入（Malaterre 2011；Bertolaso 2016；Green 2021）。Malaterre（2011）认为，TOFT 的拥护者无需承认向下因果（解释为对非还原主义物理主义或 emergent properties 的呼应）。相反，他认为，变量之间的动态关系，这些关系监督分子和细胞活动，可以通过对癌症病因的“更高层次”或不太精细的解释来发挥同样的作用。

这些情况是否真正算作加缪（2000）所说的下行因果？严格来说，因果关系在整体和部分相同实体之间同时存在的想法似乎是矛盾的。索托和松恩谢因提出，他们所援引的因果关系不是同时的，而是“历时性的出现”：“在特定一组基因表达之前发生的细胞和组织事件可能会在以后的某个时间下行地修改这些基因的表达”（索托等，2008 年，271 页）。然而，这似乎并不像下行因果的讨论最初所暗示的那样激进的形而上学命题。这似乎更像是一种约束。格林（2021）认为在这种情境下，“下行因果”指的是：“固态组织特性在肿瘤进展中的作用……被理解为组织尺度和微观尺度变量之间的约束关系”（第 1 页）。虽然这一建议“比加缪（2000）和其他人反对的下行因果的‘较弱’形式”，因此偏离了表达的标准用法，但这种较弱概念的优势在于更好地捕捉了科学家在论证“高尺度特征对生物现象的实现和理解的必要性”时所考虑的内容。同样，贝尔托拉索（2016）认为癌症是一种同步反身出现的实例——“一种不同的因果模式。在这种模式中，效应不是以事件的进展来表达，而是以不同生物组织水平的状态维持来表达”（贝尔托拉索 2016 年，第 95 页）。

似乎这些作者每个人都指出了组织结构在维持稳态或相反在癌症发生中的重要作用。看起来这些例子并没有指向加缪所说的“下行因果”，而是暗示我们不能仅仅通过“微观”水平部分的特性来预测或解释癌症，而是需要扩展我们对癌症原因的理解，包括维持组织完整性。也就是说，癌症的情况似乎需要更丰富、更综合和跨学科的方法来研究多个层面的因果关系。

似乎这些作者每个人都指出了结构组织在维持稳态中扮演重要角色，同时在癌症发生中也起着重要作用。事实上，比塞尔实验室提供的证据（韦弗等，1997 年，2002 年）似乎表明细胞外基质的结构特征在防止疾病的出现或加速疾病的发展（关于比塞尔实验室，请参见普卢特因斯基 2018b）。看起来这些例子并没有指向“下行因果”，而是暗示我们需要扩展我们对癌症原因的理解，包括维持组织完整性。也就是说，癌症的情况似乎需要更丰富、更综合和跨学科的方法来研究癌症。

Soto、Sonnenschein 和其他人认为 SMT 和 TOFT 是相互不兼容的，癌症研究需要范式转变（Bizzarri 和 Cuccina，2016）。其他人认为它们可以被有益地整合（Bertolaso，2011；Marcum 2005；Malaterre，2007；Bedessem 和 Ruphy，2015；Baxendale，2019）。今天，SMT 和 TOFT 代表了关于遗传突变在癌症中起着中心因果作用的观点连续体上的两个极端。大多数研究人员承认，突变是癌症中许多其他因果因素之一。

例如，肿瘤微环境（TME）现在被认为是另一个关键因素（参见 Maman 和 Witz，2018 进行历史回顾）。然而，关于何为 TME 的空间和时间边界，以及空间组织和时间顺序对癌症具有何种因果关联的问题还有一些待解之处（Rondeau 等，2019；Laplane 等，2018，2019b）。一些有趣的模糊案例由营养（Sholl 2022）和微生物群落（Sholl 等，2022）提供。越来越多的迹象表明，微生物组的变化（无论是癌症的还是整个有机体的）可能在癌症的发生和发展中起重要作用，这表明有关微生物组的数据可能与诊断、预后和治疗选择相关（Sholl 等，2022）。此外，考虑到微生物既可以在细胞分裂期间（纵向传播）也可以在细胞之间（横向传播）传播，并且它们本身也会经历进化，Sepich-Poore 等人（2022）建议重新考虑癌症中的克隆进化作为一种多物种过程。然而，对微生物在癌症中的作用进行实验研究是困难的，这引发了一些关于实用和认识权衡的问题。微生物组与癌症关系两侧的复杂性和异质性使得产生强有力的因果假设变得困难（Parke 和 Plutynski，2023）。

另一个在某种程度上挑战癌症机械图景的重要研究项目是“癌症干细胞”理论（CSC）。Fagan（2016）对癌症干细胞的概念以及该领域的当前状况进行了以下描述：

癌症干细胞（CSCs）被认为是肿瘤或血液性癌症中一小部分具有自我更新能力的干细胞，负责维持和促进恶性生长。这一观念具有重要的临床意义。如果 CSC 模型是正确的，那么当前寻求根除_所有_癌细胞的临床策略应该进行修订，以专门针对 CSC 进行治疗。

癌症干细胞理论在某种程度上源自一种观点，即癌症在几个方面类似于普通组织（尽管扭曲），包含了一部分增殖的干细胞及其更多分化的后代。这一观点在 20 世纪 60 年代和 70 年代的癌症研究中起着重要作用，有时被称为“发育”癌症理论，因为它认为癌症是一种“发育”或细胞分化的疾病（Pierce & Speers 1988，Morange 2015，Laplane 2014）。这种癌症发病模型在 90 年代得到复兴，当 Lapidot、Bonnet 和 Dick 鉴定出“白血病干细胞”（Lapidot 等，1994 年，Bonnet 和 Dick 1997 年），并在 21 世纪初在乳腺癌中发现了类似的细胞群，表明 CSCs 是所有癌症的一般特征（Al-Hajj 等，2003 年）。认为肿瘤内存在扮演独特角色的细胞亚群——无论是在启动癌症还是在播种新癌症方面，这一观念在当前研究中具有影响力，为治疗和预防开辟了新途径。

从历史上看，癌症干细胞理论（CSC）被构建为与体细胞突变理论和克隆进化模型相对立，后者认为癌细胞通过获得突变而多样化和进化（例如 Reya 等，2001 年；Wicha 等，2006 年；Shipitsin 等，2007 年）。但很快就出现了一个观点，即与其将这两种理论视为互斥的，不如将它们看作互补的，在整合过程中或者说是重叠的模型。Fagan（2016）认为，在“基于模型”的方法中，这两种理论是否矛盾并不清楚。Laplane（2018）指出了 CSC 如何可以补充进化视角。癌症干细胞的存在和数量可以影响癌细胞群体中的进化变化速率和性质。基本上，如果肿瘤中的所有细胞都是从一个或几个癌症干细胞发展而来，这将限制群体规模，因此暗示癌症进展在很大程度上是由漂变驱动，而不是选择。Lyne 等人（2021 年）用数学模型发展了这一论点，并质疑了线性进化的普遍假设，即每个新克隆体都是从最新的克隆体产生并趋于几乎取代它，这是自然选择的结果。只有贡献干细胞的数量足够高，才能防止克隆漂变。

有关干细胞在预防和促进癌症中的因果作用存在几个悬而未决的问题。 Cairns（1975）最初提出了这样一个假设：组织的等级结构，其中组织干细胞产生所有其他细胞，可能通过只允许少数相对受保护的细胞在体细胞分裂中充当祖细胞，从而降低了累积突变的风险，从而预防了癌症（Cairns 1975）。最近，类似的想法导致了这样一种说法：癌症风险主要是一种厄运，与每种组织中干细胞分裂的次数成正比（Tomasetti 和 Vogelstein 2015；Tomasetti 等人 2017）。这引发了关于不同组织中干细胞分裂次数变化与这些组织的癌症终生风险变化之间解释相关性的激烈辩论。然而，最初论文及其批评者缺乏概念上的清晰度和论证上的一致性，这阻碍了辩论（Plutynski 2021b）。

然而，讨论癌症干细胞的作用和性质是复杂的，因为围绕什么算是癌症干细胞存在很大争议（关于干细胞的定义问题，除了癌症外，请参阅 Fagan 的作品，特别是 Fagan 2013 和 Fagan 2021）。 Laplane（2016）、Fagan（2016）和 Germain（2014）指出，癌症干细胞的概念在多个方面存在歧义：

首先，当我们谈论癌症干细胞时，我们可能指的是它们的能力，或者是它们的历史角色或谱系，即它们是其他癌细胞起源的细胞这一事实。也就是说，有些人认为癌症干细胞是根据其独特能力定义的，有些人则是根据它们与其他细胞的关系来定义的，特别是它们在肿瘤细胞群中的祖先-后代关系。有时，“癌症干细胞模型”简单地被视为任何将细胞群体视为具有等级关系的肿瘤模型，其中一个或几个细胞传播肿瘤，无论这些细胞是否具有导致它们处于这种关系的独特属性。
其次，CSCs 可能扮演几种不同的历史角色：它们可能是在自然条件下引发癌症的所有且唯一的细胞，它们可能是在原位传播癌症的细胞，或者它们可能是能够在实验动物中传播癌症的细胞。用于评估 CSCs 的异种移植实验是“高度人为的”情境，可能或可能不支持研究人员声称建立的结论。例如，异种移植已被用来阐明和测试关于 CSCs“内在致瘤性”的假设。然而，使用这些工具的问题在于，细胞何时以及是否具有“致瘤性”在不同背景下会有所不同。例如，CSCs 在某些小鼠模型中可能会形成肿瘤，而在其他模型中则不会，这取决于它们的免疫缺陷。因此，了解 CSCs 引起癌症的实验背景取决于我们希望孤立的原因以及如何孤立。
第三，一些人认为 CSC 的概念仅限于正常干细胞，有人认为这些细胞最有可能是癌症的前体。其他人认为起源于肿瘤的细胞具有类似干细胞的特性，但可能并非源自正常干细胞。

显而易见的是，肿瘤中的一些细胞群似乎具有“干细胞”特性——自我更新的能力。不太清楚的是，这些能力是否受上下文影响，以及如何以及由哪些细胞获得这些能力。许多类型的癌细胞的可塑性表明它们可能获得干细胞特性，甚至转变回非干细胞表型。鉴于此，看起来 CSC 只是一系列一般观点中的一个，其中一些观点认为只有特定类型的细胞才是癌症的前体，而另一些观点则认为许多不同类型的细胞都有潜力发展出这些特性。换句话说，争议的实质问题是引发肿瘤的细胞在某种程度上是否与众不同或需要独特的前体，以及干细胞特性是如何获得的。此外，干细胞特性是内在的还是可获得的，是依赖于生态位还是独立的，都将极大地改变治疗策略。CSC 模型（CSC 是癌症发展、对治疗的抵抗和复发的起源）可能是正确的，但针对 CSC 的策略可能会失败。实际上，“干细胞”是何种属性在不同癌症中甚至在同一癌症内随时间变化可能会有所不同。

总的来说，关于癌症干细胞的本质以及更一般地，如何最好地干预癌症以成功根除疾病，似乎仍然存在一些悬而未决的问题。根据 20 世纪后期遗传的疾病模型，终身获得的体细胞突变导致了癌症的“特征”获取。因此，干预的最佳策略可能是针对与这些特征相关的特定途径。相比之下，根据 TOFT，组织结构的变化导致了癌症发生。因此，干预的最佳策略可能是找到干预组织微环境的方法，以创造对癌细胞生长不利的环境。根据癌症干细胞理论，癌症起源于具有独特特性的细胞：持续更新和无限生长，从而促使新疾病的出现。从这个观点来看，根除这些干细胞似乎对癌症治疗至关重要。关于癌症成因和解释的哲学研究可以更好地阐明不同方法的竞争性假设，澄清它们的承诺，并为新数据的有益整合提供见解。已经清楚的是，哲学讨论我们如何定义和衡量干细胞特性中的模糊性对于理解如何最好地预防复发和治疗疾病至关重要（Clevers 2016）。

3. 癌症作为副产品：进化、发育和衰老

Dobzhansky（1973）写道：“除了在进化的光芒下，生物学中没有任何意义。”进化思维能否阐明癌症？毕竟，癌症通常被理解为细胞出生和死亡的功能性控制失败的案例。乍一看，这种观点似乎与对癌症采取进化视角相悖。因为，一个典型的“功能障碍”案例如何算作进化过程或适应性进化的产物？此外，我们应该如何将癌症的这种形象与癌细胞似乎利用发育过程的事实相一致——即，早期胚胎细胞典型的“去分化”过程？癌症是发育的副产品吗？最后，随着年龄的增长，癌症的发病率似乎在增加。癌症仅仅是衰老的副产品吗？相关地，如果——正如一些人所主张的那样——衰老本身是经过选择的（一个有争议的问题！），那么癌症在某种程度上是否“适应性的”？所有这些关于癌症的观点可能要求我们重新思考功能和功能障碍的本质，或者至少在讨论癌症的背景下这些术语的含义。一些人认为，科学家谈论癌细胞执行“功能”的说法有一种直接的意义，因为它们参与的活动有助于维持自身并持续存在于感兴趣系统中，即癌细胞（Goldwasser，2023，即将出版）。这种“功能”的理解是一种非进化的部分功能解释。另一方面，一些人认为癌症是我们一生和进化史上在不同时间和空间尺度上适应度的进化权衡的产物。根据这种观点，对癌症“功能”的最佳看法可能是“多层次”进化视角——即，将自然选择的进化视为在不同时间和空间尺度上以不同的顺序运作，并在某些情况下同时运作，有时会产生不幸的选择“跨层次副产品”，对其他时间和空间尺度上的实体或过程造成影响（参见 Okasha 2006）。这种对癌症“功能”状态的明显矛盾观点能否得到调和？

首先，相对来说，理解物种的进化历史以及它们在一生过程中面临的选择权衡，可以帮助我们理解它们为什么更或更少容易患病。例如，有些物种比其他物种更容易患癌症。为什么呢？比较生物学——比较不同物种——可以帮助我们识别与疾病易感性、发病和进展相关的机制，这些机制是如何产生的，它们产生的时间、地点和原因，以及它们如何分化（Aktipis 等，2015 年；Aktipis，2020 年）。比较和对比跨物种的发育、免疫以及抑制癌症的其他机制，可以帮助癌症研究人员确定治疗或预防癌症的机会靶点。此外，我们可以查看我们自己进化历史的独特特征，以解释疾病发病模式，表明与我们祖先环境的选择性“不匹配”，一种解释我们易感疾病的“副产品”。这一努力被广泛描述为“进化医学”（Crespi＆Summers 2005 年；Gluckman 等，2009 年；Stearns＆Koella 2007 年；Sun 等，2014 年）。

虽然进化医学背后的广泛原则相对来说是不太有争议的——毕竟我们都是进化的有机体——生物哲学家对于关于我们的进化历史如何塑造我们对疾病易感性的特定主张持怀疑态度，要么是因为支持与我们祖先环境“不匹配”的进化证据既稀少又有争议，要么是因为许多进化医学中的论点基于“适应性”假设，即假设某一特征是适应性的，或者是有选择性优势的，这种假设充其量是“天衣无缝”的故事（Valles 2012 年；另见 Murphy 2006 年）。其他人提供了更细致入微的解释，说明进化“不匹配”解释前进的多种意义，并得到各种证据的支持（Bourrat 和 Griffiths 即将发表）。

当然，有更好和更糟糕的论点；最好的论点不仅考虑了最广泛的证据，还考虑了适应性的权衡，以及发展和生活历史中出现的约束的作用。选择性权衡长期以来被认为在疾病的因果作用中起着作用。就癌症而言，一些人推测早年适应性强的特征可能会在后来的生活中产生适应性成本。一个生动的例子可能是早期快速生长，这既可以增加生殖适应性，但也显然会增加男性前列腺癌和女性乳腺癌的风险（Giles 等，2003 年；Ahlgren 等，2004 年；Summers 等，2008 年；Alvarado，2013 年；Boddy 等，2015 年）。相比之下，“不匹配”假设表明，过去可能具有适应性的特征使我们在当前环境中容易患病。例如，许多进化医学的倡导者认为，无产妇和癌症风险之间的高相关性可能可以通过我们的进化历史来解释。这一论点依赖于这样一个假设，即在进化过去，妇女在很大一部分时间内怀孕，开始于较早的年龄；乳腺发育和分化因此适应于终身频繁怀孕和哺乳。推迟或避免怀孕会改变我们物种典型的发育过程，这可能会增加乳腺癌的风险。当然，这样的假设是有争议的；总是存在混杂原因的可能性（在这种情况下，由于现代社会中多种风险因素的作用而导致癌症风险增加）（Greaves，2001 年）。尽管如此，在 1970 年由麦克马洪等人领导的世卫组织小组在全球八个不同地点进行的一项病例对照研究中，估计“第一次生育年龄在 20 岁以下的妇女患乳腺癌的风险约为无产妇的一半”，而“第一次生育年龄在 18 岁以下的妇女患乳腺癌的风险仅为将第一次生育推迟至 35 岁或更高龄的妇女的三分之一左右。”进化“副产品”解释利用我们的进化历史来解释这一观察结果。上述两种论点可能在对我们进化过去的体积或早熟年龄的适应性优势进行推测性假设。因此，癌症风险、死亡率和发展中的性别差异为发展更复杂的方法提供了一个有趣的案例研究，用于定义和操作科学研究中的性别差异，并测试关于性别在疾病中作用的假设（Mauvais-Jarvis 等，2020 年；DiMarco 等，2022 年）。

另一种关于癌症的“副产品”解释——尽管这种解释更吸引人的是对我们进化历史中一个更为遥远事件的描述——是癌症是多细胞体出现的产物（或者可能是副产品，或者是再现）。在非常遥远的过去，单细胞生物形成了合作的集体；这些集体最终演变成了多细胞生物。任何细胞的集体，尤其是那些生存和繁殖成功依赖于功能组织的集体，都有可能因合作组织的崩溃而变得脆弱。据此看来，癌症是多细胞体出现机制崩溃的产物——保护我们免受“内部叛乱”的机制并非无误，随着时间的推移将会失败。这些讨论引发了有关个体性质的有趣问题（有关生动讨论，请参见，例如，Okasha 2006；Godfrey-Smith 2009；Bouchard & Huneman 2013；Clarke 2011，2013；Love & Brigandt 2017；Bueno 等人 2019；Pradeu 2012，2013，2016，2019）。Pradeu（2019 年，第 4 章）区分了免疫系统对癌症作为个体性崩溃的两种贡献方式：要么是通过正常功能的崩溃（例如，免疫系统应该清除癌细胞但未能做到），要么是“免疫系统正常运作，而免疫介导的脱离是由于异常环境”（例如，肿瘤产生了刺激免疫反应的异常环境，比如在没有伤口需要愈合的情况下刺激愈合）。

根据一些观点（Greaves & Maley 2012；Merlo 等人 2006），癌症的进化图景与体细胞突变理论相吻合；体细胞在我们的一生中分裂并获得突变；其中一些突变涉及到通常“强制执行”功能组织的调控途径的失败，从而导致合作的失败。通过这种方式，一种进化的观点——理解多细胞体进化如何需要合作组织的出现——对于理解癌症至关重要。此外，根据这种观点，癌症本身可以被视为一个进化过程——癌细胞适应特征的出现，这些“适应”使其在短期内具有“适应性”，或者相对成功地实现生存和繁殖。一些科学家已经发展了这一过程的理论模型，并将其与实证数据联系起来，例如，关于化疗耐药性的出现（Frank 2007；Wodarz & Komarova 2015）。根据这种观点，癌症既是一个过程，也是多级选择的副产品，其中选择可以被理解为同时或顺序地在几个生物组织水平上运作（Damuth & Heisler 1988；Lean & Plutynski 2016）。也就是说，癌细胞可能具有适应性，它们也是其他组织水平选择过程的进化副产品。看起来，癌细胞利用或劫持了生物体中本来具有适应性的特征。在发育的早期阶段或伤口愈合中通常用于适应功能的信号通路在（某些）癌细胞中被重新激活，用于转变为转移。

这是一个跨层次选择性副产品的经典例子（Okasha 2005, 2006）。在多细胞生物组织中的一个层次上有利的特征可能会被组成部分利用。侵袭性癌细胞获得的一些能力（侵袭和转移的能力）实际上是由于表皮细胞向间叶细胞类型的表型转变，失去粘附性使这些细胞能够侵入淋巴和血液系统。Lean 和 Plutynski（2016）认为，癌症在某种程度上可能与 Damuth 和 Heisler（1988）所描述的多细胞生物的出现模式相似，从疾病的出现过程中的简单个体细胞间的选择性过程转变为几种多层次选择性过程（MLS1 到 MLS2）。然而，批评者争辩说，转移的过程只弱化地模拟了 MLS2（Germain & Laplane 2017）。

癌细胞是否“自私”或“欺骗”在何种意义上是一个争论的话题（Aktipis 2020；Okasha 即将发表；Pradeu 等，2023）。批评者认为这种类比是误导性的，因为不可传播的癌症是进化的死胡同（Gardner, 2015；Shpak 和 Lu, 2016）。Okasha（2021）认为，如果返祖理论成立（这本身就是一个争论的问题），即癌细胞恢复到在多细胞生物过渡期间被抑制的单细胞生活方式，那么癌细胞可能是真正的欺骗者。可以肯定的是，在整个生物体内的进化和肿瘤中不断演化的癌细胞之间存在类比和非类比（Germain 2012）。然而，将癌症视为一个动态的、进化的过程，在癌症治疗和也许在预防方面有着巨大的潜力。例如，一些人建议我们可以给年轻女孩服用药物或营养补充剂，以类似于怀孕的方式重塑乳房，作为预防乳腺癌的方法（Katz 等，2015）。还有人建议，建模多药耐药的进化过程可能有助于预防癌症死亡的主要原因之一。药物在不同患者中可能效果更好或更差，并且随着时间的推移失去其有效性。对癌症的进化观可能揭示药物耐药是如何产生的，以及在具有更多或更少肿瘤内异质性的患者中（Greaves 2001, 2007；Frank & Nowak 2004；Merlo 等，2006；Greaves & Maley，2012）。

关于癌症的第三种副产品解释是癌症是一种与衰老有关的疾病——也就是说，随着年龄的增长，癌症的发病率大体上会增加，部分原因可能是由于与免疫应答和组织完整性相关的机制出现故障。这一说法引发了一些更广泛的问题，关于我们如何评估功能和功能障碍，或者如何在不同的时间和空间分析尺度上评估功能，以及我们如何理解免疫系统的作用和有机体作为个体的完整性。事实上，关于癌症的所有进化和副产品解释都引发了关于假设检验以及“功能”和“个体性”定义的类似哲学问题，无论是在个体还是群体层面，以及在一个人一生历程中。例如，在癌症的进化观中，癌细胞在某种意义上是高度适应的（Hausman 2012；Germain 2012；Godfrey-Smith 2009）。一种相对有争议的衰老观点，最初由奥古斯特·魏斯曼提出，认为衰老具有进化优势——有效地为年轻人让路。如果的确癌症是衰老的必然副产品，而衰老是经过选择的，那么从某种观点来看，癌症可能被认为是适应性的。这种观点引发了关于证据和适应性解释的各种问题（参见“适应主义”条目）。

4. 癌症研究的科学-价值界面和目标

生物医学和公共卫生领域关于癌症的研究与关于科学中价值的适当角色的辩论有几种交集方式。首先，流行病学和毒理学研究被用来支持监管政策和毒害侵权法。关于何时以及什么是“致癌物”具有重要的公共卫生意义，因此引发了关于证据、价值观、风险、预防措施以及科学结果的沟通的各种哲学问题（Mayo & Hollander 1994；Cranor，1993，2006，2011，2017；Valles，2018；Elliott & Resnick，2014；John，2018）。

关于致癌性的主张往往是间接的，而且存在着不确定性。在建立关于致癌性的主张时，涉及到各种选择，包括方法论、证据的来源和类型，以及显著性标准（Elliott，2011；Broadbent，2013；Valles，2018，2021）。即使是最理想的流行病学研究，或者毒理学研究最多也只能对健康风险的主张提供很高的概率，部分原因是这类研究通常会“黑匣子化”中间原因。在这种情况下，存在“归纳风险”，即在对癌症实际风险进行过高或过低估计时存在错误的风险，因此，价值观也有发挥作用的空间。一些科学哲学家已经就在这种情况下价值观何时以及是否应该发挥作用，是否采取预防性判断是否合适，以及“打开”黑匣子是否总是理想的问题发表了意见（参见，例如，Mayo 1988；Douglas 2000，2009；Brown 2013；Steel 2007，2010，2015；Elliott 2011；Shrader-Frechette 1993，1994，2002，2004；Mitchell 2009；Russo & Williamson，2007；Broadbent，2011；DiMarco，2021）。可以想象，流行病学家、公共卫生科学家、法律学者之间也存在着激烈的辩论历史，关于我们何时有充分理由声称 X 或 Y 是致癌物，或者什么样的证据被认为是充分的，可以追溯到 Doll 和 Hill 以及他们的反对者之间关于吸烟与肺癌之间因果关系的争论（Hill，1965）。关于这一文献的引人入胜的历史，请参见 Proctor（1996），或者最近的 Oreskes 和 Conway（2011），或者 Shostack（2013）。在癌症筛查和预防的“有效性”评估方面，不确定性问题同样普遍存在（参见，例如，Solomon 2015；Stegenga 2018；Plutynski 2017）（有关讨论，请参阅医学哲学条目）。

其次，许多基础癌症研究（例如，关于疾病的细胞和分子基础的研究）得到联邦资金的支持，这些资金是希望这些研究最终会产生更好的健康结果。然而，“实验室和床边”的关系是间接的，并受经济、社会和政治因素的影响，有些因素比其他因素更具有害性（Prasad, 2020; Tabery, 2023）。因此，目前尚不清楚“基础”癌症科学应该如何根据其是否以及如何导致更好的健康结果来评估。然而，这是难以避免的，特别是当如此多的生命依赖于研究计划承诺的结果时。

整个问题的复杂性还体现在癌症研究本身就是一项大生意这一事实上。癌症药品、医疗设备和癌症研究是经济的主要推动力。新癌症药物的平均年价格正在迅速上升，现在接近 15 万美元（Booth 等，2022 年）；一些估计到 2030 年全球癌症护理的成本将达到 4580 亿美元（Callahan & Darzi, 2015）。这些高昂的成本引起了人们对癌症预防和护理经济学的几个伦理关切。批评者提出了关于研究质量和监管标准、经济激励与促进整体生活质量不一致、对公共卫生和临床信息的误导性表述、成本上升以及对未受服务人群的影响和护理获取公平性的几个问题（世界卫生组织，2022 年）。一些人对过去大约 25 年来投入癌症研究的巨额资金是否已经足以降低死亡率提出了担忧。根据一种思维方式，癌症在生物医学研究中的核心地位是几种历史、经济、制度和社会力量的结合产物，其中一些是自我延续的，主要受商业利益驱动（Proctor 1996; Fujimura 1996; Clarke & Fujimura 2014; 世界卫生组织，2022 年）。自尼克松在 1971 年呼吁对癌症发起“战争”以来，对癌症治疗或预防的宣传影响已被用来支持对遗传学、基因组学以及细胞和分子生物学的大部分基础研究，促进了对生物技术的投资。一些人认为，这导致了对癌症作为一种疾病的过度恐惧，过度焦虑，以及可能也导致医学筛查和检测的不必要或不合理使用（Aronowitz 2007, 2009, 2015; Welch & Black, 2010）。

另一方面，癌症研究已经带来了科学和医学方面的重要创新，其影响远远超出了癌症本身。例如，在美国，对研究的过度监管，例如 FDA 对临床试验设计和实施的限制，一些人认为，可能在一定程度上拖慢了研究的进展。一些人认为，我们应该取消对可能使少数人受益的新型和更“精准”（或有针对性）药物的测试的限制。当然，这些问题与更大范围的辩论紧密相连，涉及我们何时以及是否有足够的证据来声称，例如，这种或那种干预方式是有效的（Ashcroft 2002; Cartwright 2011; Howick 2011; Stegenga 2015; Teira 2011; Teira, et al. 2015; González-Moreno, et al. 2015; Deaton & Cartwright 2018）。

一个特别棘手的领域是“精准”医学。为了实现这一目标，已经开发了几种工具和技术。其中之一就是单纯地对个体癌症进行测序，其想法是对每种癌症的分子和基因组特征进行更精细的分析，促进更有效的癌症风险预测和控制，实现更早期癌症的检测，并促进更少副作用、更有针对性的治疗。但这也带来了过度诊断和过度治疗的风险（Vogt 等，2019 年）。随着敏感技术和更精细的风险信息，医学实践已经从诊断（和治疗）疾病转变为对疾病风险的持续监测和干预，以及更高比例的过度诊断和过度治疗（对可能永远不会在患者一生中发展的原始疾病状态进行诊断和治疗）（Welch 等，2011 年；Esserman 等，2014 年）。精准医学的其他工具包括器官样和患者来源的异种移植模型（PDXs）。器官样是从个体患者的肿瘤样本培养出的三维培养物，用于开发特定患者的药物筛选（Huang 等，2015 年；Ooft 等，2019 年；Sachs 等，2018 年）。PDXs 是移植有人类肿瘤的免疫缺陷小鼠，用作替代模型。使用这些技术既有巨大的潜在益处，也带来一些风险。一方面，关注给定患者独特的遗传变异将可能实现更有针对性、有效的预后和治疗（Boniolo，2017 年）。另一方面，使用这些工具既需要搁置样本大小在临床试验中的重要性的假设，又需要假设或希望器官样或小鼠模型能够代表目标（Lillie 等，2011 年；Green 等，2019 年，2021 年，2022 年）。一些人质疑肿瘤学中测试新药物的方法是否存在系统性问题，导致成功结果不如期望或宣传的那样。特别是，一些人认为许多临床试验中使用的替代终点未能预测哪些药物能够改善总体生存率，加速批准的药物未能满足“未满足”需求的标准，批准的药物是针对贫弱对照组进行测试的，针对不具代表性的人群进行测试，或者是为了替代终点的微小改善而获得批准，热心者在药物被证明有效之前就大肆宣传，以及 FDA 与寻求新药批准的同一制药公司之间存在着门庭若市的现象。此外，制药品价格似乎不是由临床效益决定的，也不是由研究与开发成本所证明的（Prasad，2020 年；Prasad & Gale，2016 年；Prasad 等，2016 年；Beneduce & Bertolasao，2022 年）。这种怀疑应该引起真正的关注，特别是考虑到患者和家庭寄希望于这些治疗的承诺，以及癌症护理和精准医学研究的整体成本。然而，已经提出了几种解决方案（Prasad，2020 年），例如取消制药行业向研究人员的咨询付款，进行试验研究对患者重要的结果（如总体死亡率，而不是替代终点），将测试药物与当前标准治疗进行比较（而不是与贫弱对照组进行比较），在普通癌症患者群体中测试药物（而不是在异常健康人群中），或者大体上推广更经济实惠的药物（全球范围内）。

总的来说，目前癌症研究、筛查和治疗的实践引发了许多方法论和伦理问题：投资精准医学是否可能带来承诺的好处？在什么情况下，对疾病风险进行医疗干预（而不是疾病本身）是过度的？准确的医疗干预究竟意味着什么？过度诊断和过度治疗是严重的伤害，还是简单地是治疗疾病风险的一个不可避免的副产品？临床医生应该如何就新型靶向干预的风险和益处与患者沟通，特别是在益处和伤害存在灰色地带的情况下？癌症护理（经常）过高的成本和不公平的获取，是正义问题吗？

癌症研究——尤其是围绕精准医学的希望和炒作——提供了一个聚焦的视角，用以考虑对生物医学科学概念和方法进行批判性审视的核心问题。也就是说，癌症和对癌症的科学研究展示了疾病分类面临的挑战，疾病与健康之间模糊的界限，基因本质主义的问题，始终存在的参照类问题和一直承诺的解决方案，以及生物医学证据的不确定性如何塑造公共卫生正义问题的具体方式。此外，它提供了一个案例研究，展示了证据、疾病状态以及价值观和正义问题如何深度交织在一起。

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