基因 gene (Robert Meunier)

首次发表于 2022 年 6 月 29 日

许多生物学家和人文社会科学评论家质疑基因在生物学中是否仍然是一个有用的范畴。与该术语相关的实体和过程往往比最初假设的更加多样化和复杂化，似乎需要新的术语来适应新的见解。然而，“基因”这个术语被证明是持久存在的。它不仅在公众对生物学的讨论和教育背景中仍然是核心，而且对于生命科学前沿的研究人员来说，在构建他们的结果和解释时也是如此。

要理解这种看似矛盾的情况，值得反思科学概念的本质。大多数科学概念都是历史构建的，即它们既不是一次性给定的，附带着唯一且稳定的意义，并在话语中保持不变或完全消失，也不仅仅是历史发展的主题，以朝着某种最终的、稳定的意义进展。相反，概念是“流动的”；它们在持续的调查过程中改变其意义（Elkana 1970）。此外，当与一个概念相关的调查项目多样化时，概念在历史的任何时刻都可能在各种地方上展示出几个相关但仍然不同的意义。在每个上下文中，概念可能更或少被定义得很好，但总体上，或者在不同研究领域之间的边界上，概念将被视为相当模糊（Löwy 1992）。此外，科学概念并不孤立存在；它们属于概念系统、话语和实践（Foucault 1971；Kuhn 1962；Lynch 1993）。事实上，概念改变其意义意味着给定概念的使用背景或其与其他概念的关系发生变化。所有上述内容都适用于基因概念，它被描述为一个“流动的概念”（Falk 1986），一个模糊、模糊或边界概念（Rheinberger 2000），以及一个“紧张概念”（Falk 2000），并作为各种话语的一部分进行研究（Jacob 1970 [1973]；Keller 2000），或者在更广泛的文化领域和实践的背景下进行研究（Müller-Wille & Rheinberger 2012）。

本条目的第一部分提供了一个历史概述，这作为理解哲学上对遗传学变化的科学解释的背景。第二部分将讨论遗传学理论减少模型。第 2.2 和 2.3 节将讨论术语“基因”的含义和指称的变化和多样化的讨论。由于基因概念在大多数生物学领域中起着核心作用，因此在生物哲学的讨论中也占据着核心地位（参见生物哲学和女性主义生物哲学的条目）。本条目关注遗传和发育研究中的基因概念。有关遗传信息、因果关系和决定论的概念问题还涉及到生物信息、遗传学、分子遗传学、分子生物学、先天和后天特征的区别以及人类基因组计划的条目中（另请参阅 Griffiths＆Stotz 2013）。有关基因作为进化的中心单位的概念问题，读者可参考有关进化、生态遗传学、种群遗传学、基因漂变、选择的单位和层次以及复制和繁殖的条目（另请参阅 Sterelny＆Griffiths 1999）。

1. 基因史中的遗传学史

1.1 从孟德尔的方法到孟德尔主义

生物遗传问题在 19 世纪出现在不同的实践领域，并产生了各种理论，这些理论通常旨在提供遗传、发育和进化的统一观点（Müller-Wille & Rheinberger 2012: Chs. 2–5）。格雷戈尔·孟德尔（1822–1884）并不追求统一理论，也没有着手发现统治遗传的法则。历史学家认为，相反，他关心杂交在进化中的作用（Olby 1979；参见 Müller-Wille 2018）。其他杂交者已经交配了不同物种和品种的植物，研究了它们的后代，并问新物种是否能在这个过程中出现。关于杂种的分类问题出现了：纯种物种的杂种后代与自身就是杂种的父母生物的后代有何不同；以及在确定它们的类型时，如何解释它们的特征与父母的特征有何关联？孟德尔（1866 [2016]）试图在他对豌豆的实验中解决这些问题，在这方面确实受到了他的前辈的影响。尽管如此，他对杂交者所采用的实验系统进行了几处改进，使他能够得出关于后代几代中类型分布的更具体结果（Müller-Wille & Orel 2007）。首先，他专注于只在一个或几个特征上有所不同的品种。这使他能够从根据类型对后代进行分类转变为关注表征类型的特征分布。其次，他确保获得了足够数量的后代，以便对特征的分布进行统计处理。这样，他能够观察到第三代（杂种的后代）中类型的出现规律，而以前的杂交者无法检测到。最后，他开发了一种符号系统，其中字母代表生殖细胞的类型，他用它来记录他的结果并将其与理论预测进行比较。这些创新使孟德尔能够得出一套关于特征分布规律的结论。

第一代中“显性”特征的统一外表，
第二代中显性和另一“隐性”特征的 3:1 比例分离，代表一个纯粹的显性，两个杂种，呈现显性特征，和一个纯粹的隐性，
单独特征对的独立遗传。

孟德尔的精细方法论成为重要概念创新的基础。在杂交实验中，从几代中发现的“形式”或“类型”转变为特征的分布，孟德尔可以从配子（也称为“因子”）的贡献的表征转变为配子之间差异的“元素”（Müller-Wille＆Orel 2007）。然而，孟德尔并没有将这些规律视为遗传定律。实际上，他认为这些规律是否适用于除了豌豆之外的其他生物是需要经验研究的。此外，孟德尔认为他的结果揭示了杂种中特征的行为，即他没有将结果推广到遗传本身，因为这种遗传会发生在所有特征的繁殖中，包括纯种（Rheinberger＆Müller-Wille 2018：第 3 章）。

1900 年，几位植物学家在他们的杂交实验中独立得出了类似的结果，并同时注意到孟德尔的原始工作并在各自的出版物中阐明了其重要性（Olby 1966：第 6 章）。这使得孟德尔的方法和推理方式引起了那些在遗传和进化的理论问题或园艺和科学育种的应用问题中进行实验交叉的人们的关注（Bowler 1989a：第 6 章）。自孟德尔以来，生物学发生了很大变化：首先，无论体细胞发育如何，遗传物质都独立传递的观念，即奥古斯特·魏斯曼（1834-1914）的生殖细胞理论，已经得到确认；其次，几位研究人员已经对遗传现象进行了细胞学解释；第三，在 19 世纪末，关于如何识别通过生殖细胞传递的单位的各种想法已经出现。此外，在更广泛的社会和经济范围内，工业化和食品生产的合理化过程，疫苗和其他应用导致对标准化生物材料的需求增加（Müller-Wille＆Rheinberger 2012：第 6 章）。在这种背景下，通过杂交实验确定的实体和规律现在被视为遗传的基础。

早期的“孟德尔派”采用并扩展了孟德尔的实验系统、符号和术语（Shan 2020）。他们将孟德尔的规律性归纳为遗传的“法则”，同时研究了不均匀性或优势的例外情况（例如，“混合”特征），分离比例的例外情况（例如，由于“复合”特征，被视为受到几个因素的影响）以及涉及几个特征的交叉中的独立分配的例外情况（例如，因为特征似乎是“耦合”的）。孟德尔的实验被视为研究变异和遗传的典范，由威廉·贝茨（1861-1926；1907 年）命名为“遗传学”，对该领域及其核心概念基因的形成起到了重要作用。贝茨强调了在有机体中可以识别离散的“单位特征”，这些特征以替代形式或“等位基因”出现。在交叉中，这些特征以孟德尔的比例分离。这表明并且可以通过假设“配子的纯度”来解释，即生殖细胞只能传递一个形式的特征。当两个在一个特征上相同的配子结合时，所得到的合子对于这个特征是“纯合子”，否则是“杂合子”。尽管最初这些观察主要是以特征和配子类型或配子传递特征的能力来讨论的，但贝茨开始认为优势等位基因是由配子中存在的某种“因子”决定的，而当这个因子在两个配子中都不存在时，出现了隐性特征（Darden 1991：第 6 章；Schwartz 2002）。因此，“因子”成为许多孟德尔派类似于孟德尔的“元素”使用的术语。该术语指的是使两个配子在遗传特征传递方面有所不同的任何因素，但它与关于遗传物质的物理性质的任何具体理论都没有联系。

还有一些对孟德尔遗传观点的替代方案。生物计量学方法追溯到弗朗西斯·高尔顿（1822-1911）的研究，后来由 W.F.R.韦尔登（1860-1906）和卡尔·皮尔逊（1857-1936）进一步发展，使用先进的统计工具来研究遗传，探讨有限人口中连续世代中角色之间的相关性（波特 1986：第 9 章）。韦尔登和皮尔逊坚持对查尔斯·达尔文（1809-1882）观点的正统解释，即进化是通过自然选择作用于渐变而进行的。而孟德尔派则专注于不连续变异（鲍勒 1992；加永 1998）。威廉·约翰森（1857-1927）进行了关于“纯系”的实验，他选择了自交豆子后代中数量特征的加或减变体，比如种子大小（约翰森 1903）。根据他的结果，约翰森区分了波动变异，这是由环境的偶发影响造成的，以及类型之间的变异，除非通过突变以不连续方式改变，否则保持稳定（罗尔-汉森 2009）。在那个时候，雨果·德弗里斯（1848-1935；1901-1903）提出了突变的概念，以解释新稳定类型的自发出现。尽管许多人并未追随德弗里斯的想法，即大规模变化会立即产生新物种，但大多数孟德尔派开始认为，他们观察到的角色变异是通过遗传物质的单位因子的变化而自发发生的（鲍勒 1992：第 8 章）。

起初，一些孟德尔派怀疑配子的纯度，并得出结论，即母体和父体配子在它们不同的因子方面“污染”了彼此，从而导致连续变异的可能性。然而，各种研究人员能够通过展示几个因子如何以累积方式影响同一数量特征角色来解决这个问题（卡尔森 1966：第 4-5 章；达登 1991：第 6-7 章）。大约在 1910 年，关于“多因子遗传”的模型解释了基于不连续遗传变异的连续变异角色的遗传方式。这些和其他发展导致了生物计量学方法和孟德尔主义的融合，以及 20 世纪 20 年代和 30 年代数学人口遗传学的出现，这一领域奠定了选择效应和其他进化过程的遗传模型的基础（艾伦 1978：第 V 章，第 II 部分；鲍勒 1989b：第 11 章；普罗文 1971；有关人口遗传学和生态遗传学的条目）。

1.2 古典遗传学和生理遗传学

人口遗传学的很大一部分依赖于基因的抽象概念，基因作为通过特征差异推断出的单位，在符号中表示，并用于理论、实验或自然繁殖群体的变异模式的数学重建或预测。在遗传学的早期，关于确定遗传物质单位并描述其性质和功能的可能性没有达成一致。在这方面的考虑与 19 世纪的推测性理论并没有太大的区别，实际上主要是受到它们的启发。1909 年，约翰森创造了“基因”一词，源自德弗里斯的“全基因”一词，以将遗传单位的概念与任何具体理论区分开来：

它仅仅意味着“配子中的某些东西”可以决定或参与决定发育有机体的性状。（约翰森 1909 年：124，作者翻译）

关于他上述的选择实验，约翰森还引入了表型和基因型之间的区别。前者的概念最初捕捉了定量性特征中围绕平均值波动的变异范围，该平均值表征了纯系的特征。然而，后来该术语用于描述个体特征，包括定量和定性类型的差异。基因型是生殖细胞或合子的遗传相关构成，换句话说，是基因的总和，其中基因只能被识别为导致表型差异的基因型之间的差异。表型是基因型与环境在个体发育中的相互作用的结果（Meunier 2016a；关于基因型/表型区别的条目）。父母的表型，更不用说更远的祖先的表型，对后代没有影响。基因型是从父母传给后代的东西。约翰森将遗传定义为“祖先和后代中存在相同基因”（约翰森 1911 年：159）。

矛盾的是，约翰森对遗传单位的性质和功能的猜测的拒绝，为其作为认识对象的研究开辟了可能性。通过更清晰地区分基因和性状，并将它们作为差异而不是生长或产生中所暗示的“Anlage”和类似早期概念中的相关性来对待，性状可以承担起“指标”或“标记”的认识功能，以提供配子和合子的基因组成信息（Meunier 2016b; Schwartz 2000）。当这种推理策略与对生殖细胞的显微研究观察相结合时，基因开始成为一种物质实体，这些观察能够推断染色体在遗传中的作用。

1910 年至 1911 年，托马斯·亨特·摩根（1856-1945）在他的果蝇库存中观察到几种突变体。当他通过孟德尔交叉分析这些突变体时，他发现它们在遗传上部分相关，即，这些性状在超过 50%的情况下一起遗传，而不是随机分布的基因所期望的 100%的情况，这表明这两个性状都依赖于同一个基因。事实上，摩根发现他的性状可以重新组合，尽管它们都是性连锁的，即，基因与果蝇的性别决定因素相关联。由于每个基因都存在两个实例（后来称为“等位基因”），可以假设连锁群体存在成对，并且重组因此暗示了相应连锁群体之间的交换，或者基因的“交叉”。这再次表明，连锁基因呈线性顺序出现，两个基因之间的交叉频率是它们接近程度的指标。还发现了其他形成这种连锁群体但不是性连锁的性状。基于这些假设，摩根及其学生能够构建果蝇中四个连锁群体的图谱，该图谱代表了从重组频率推断的线性顺序和相对距离（Carlson 1966: Ch. 6–7）。

尽管这种基因的解释是基于遗传证据，即孟德尔交叉，但结果可以通过参考染色体来进行机械解释。早在二十世纪初，染色体就被认为包含遗传物质，但直到那时才有证据。细胞学家能够观察染色体在配子形成中的行为，并将其类比为孟德尔单位的分离和独立分配。他们证明了染色体在性别决定中的作用，并观察到了同源染色体之间物质交换的现象（Brush 1978; Carlson 1966: Ch. 6; Crow & Crow 2002）。基于此，摩根小组的解释将连锁群体与染色体联系起来（Morgan et al. 1915; Vorms 2014）。到了 20 世纪 30 年代，细胞学观察已经达到了一种分辨率，使研究人员能够将遗传连锁图位点与染色体中的物理标志相关联，从而形成细胞学图谱，进一步促进了对遗传中染色体的研究（Falk 2004; Gannett & Griesemer 2004）。

在这一传统中，通常被称为“经典遗传学”，基因是假设的遗传物质单位，位于染色体中。但与 19 世纪假定的遗传物质载体不同，基因并不直接导致性状的产生。早期就显而易见的是，基因与性状之间存在着多对多的关系。所有性状都受到多个基因的影响（多基因性状），大多数基因影响多个性状（多效性）。唯一合理的因果陈述是，基因的差异导致表型水平上的一个或多个差异（Schwartz 2000）。

一些人质疑了遗传的染色体理论和可分离的颗粒基因的概念。例如，在“位置效应”的光线下，基因在染色体中的位置不同会产生不同的影响，理查德·戈尔德施密特（1878–1958; 1938）提出了染色体机制的整体观（Allen 1974; Carlson 1966: Chs. 13–15）。此外，无论是否合理，许多胚胎学家将遗传学解释为一种预成形论，即生物体或其部分在受精卵或其细胞核中某种程度上已经存在或至少是预先确定的观点，因此发育只是给定结构的简单表达。这种解释与大多数胚胎学家持有的观点相矛盾，即生物体是一种被称为表观发生的过程的结果，在这个过程中，细胞核、细胞质和环境相互作用以转化物质和结构（参见生物发育理论条目）。

遗传学家们越来越关注基因的化学性质及其在新陈代谢和发育中的作用。一些研究者强调了基因作用与酶介导的化学反应之间的类比（Ravin 1977）。根据他们的术语，赫尔曼·穆勒（1890–1967）和其他人观察到基因具有需要阐明的两个特征。首先，它是自催化的，即它能够为细胞分裂和遗传而自我复制；其次，它是异催化的，即它能够促进其他化学物质的产生以执行其功能（Muller 1922, 1947）。关于第一个方面的奇特之处在于，即使基因发生突变变化，它们仍然能够进行自催化，并且忠实地复制变化。因此，对于穆勒来说，突变是基因的物质本质的关键。在 20 世纪 20 年代末，他和其他人能够确定辐射的诱变作用（Muller 1927；参见 Campos 2015: Chs. 5–6）。基因能够被 X 射线“击中”并通过变化支持了这样一个观点，即它们是可以被物理和化学特征化的个体实体。

要解决细胞中基因的即时化学功能，即它们的异催化特性，有必要从化学角度构想表型本身。1908 年，阿奇博尔德·加罗德（1857-1936; 1909）发现一些可能与“代谢错误”相关的医学状况是以孟德尔方式遗传的。随后，生理遗传学家研究了基因与催化活性的关系。当乔治·比德尔（1903-1989）和爱德华·塔图姆（1909-1975）利用面包霉神经孢子在选择性培养基上生长，寻找影响已知营养途径的突变体时，就获得了确凿的证据。这种方法确立了生化遗传学领域，并稳定了一个基因-一个酶的假设，即每个基因都参与特定酶的产生，该酶对细胞代谢产生特定影响（Kay 1993：第 7 章；Kohler 1994：第 7 章）。

1.3 分子遗传学：从 DNA 到蛋白质

尽管遗传分析的这些成就将基因推向了生化或分子领域，但它们无法阐明基因及其即时作用的化学性质。这需要其他实验系统，这些系统开始在 20 世纪 30 年代至 50 年代形成（Morange 2020，第一部分）。例如，马克斯·德尔布鲁克（1906-1981）等人转向 T 噬菌体（感染大肠杆菌的病毒），因为他们认为病毒本质上是“裸基因”。虽然这些研究人员能够证明病毒和细菌中存在遗传现象（突变，遗传物质交换），并实现了更高分辨率的分析，但这项工作仍然像果蝇遗传学一样正式。只有通过将物理学和化学的新技术整合到新的实验系统中，微生物遗传学才导致了分子遗传学。生物医学微生物学中的生化工作结果以及涉及放射性同位素标记生物分子的工作提供了证据，表明 DNA 可能是遗传物质。

几位研究人员将他们的努力转向阐明 DNA 的结构（Judson 1979：第 2 章；Morange 2020：第 11 章；Olby 1974：第 V 节）。其中包括詹姆斯·沃森（1928 年出生）和弗朗西斯·克里克（1916-2004 年）。他们利用了莫里斯·威尔金斯（1916-2004 年）、罗莎琳德·弗兰克林（1920-1958 年）及其同事通过 DNA X 射线晶体学获得的数据，并采用了由林纳斯·鲍林（1901-1994 年）开创的分子的球棒模型的推理风格和使用方式。DNA 已知由糖磷酸结构和四个碱基胞嘧啶（C）、鸟嘌呤（G）、腺嘌呤（A）或胸腺嘧啶（T）组成。根据额外的证据，沃森和克里克最终考虑到了一个碱基在内部的双螺旋模型，并且 A 与 T 和 G 与 C 成对出现，这一模型于 1953 年 4 月发表。随后不久，他们发表了另一篇论文，详细说明了对遗传学的影响（Watson & Crick 1953a,b）。该模型提出了一种 DNA 复制的机制，根据该机制，DNA 的两条链分离，并且每条链都在碱基对互补的基础上获得一个新的互补链。因此，它解释了先前假设的基因的自催化特性。塞摩尔·本泽尔（1921-2007 年）与噬菌体合作，能够将基因分析的分辨率推至基因以下的水平，通过在基因内部映射突变位点（Holmes 2006）。他的工作支持了 DNA 模型，因为它表明不仅基因，而且它们的组成部分都是按线性顺序排列的，并暗示单个碱基可能是突变的位置。本泽尔得出结论，需要修订对经典基因作为突变、重组和功能单位的理解（Benzer 1957）。他提出了新术语“muton”、“recon”和“cistron”，其中只有后者在一定程度上被接受，用来指代基因作为功能单位。

DNA 作为遗传物质及其结构的接受结束了对基因物质基础的探索。随后，焦点转移到了基因如何实现其异催化能力的问题。此时，问题被重新界定为蛋白质合成的问题（Judson 1979：第 6 章；Morange 2020：第 12 章）。蛋白质由一个或多个多肽链组成，多肽链由氨基酸组成。在 20 世纪 50 年代初，弗雷德里克·桑格（1918-2013 年）已确定了胰岛素多肽的氨基酸序列（Chadarevian 1996）。基于此，克里克通过观察到

[t] 任何两个氨基酸的实际化学步骤 […] 连接在一起的可能总是相同 […]。

因此，需要解释的蛋白质合成方面是

只有一套标准的二十种氨基酸可以被合并，而对于任何特定的蛋白质，氨基酸必须按正确的顺序连接起来。

换句话说，这是

“序列化”问题。（Crick 1958: 144）

作为对这一问题的回应，克里克提出了序列假说，假设核酸的特异性 [即 DNA 或 RNA 的一段] 仅通过其碱基序列来表达，并且这个序列是特定蛋白质氨基酸序列的（简单）密码。（1958: 152）

that the specificity of a piece of nucleic acid [i.e., a stretch of DNA or RNA] is expressed solely by the sequence of its bases, and that this sequence is a (simple) code for the amino acid sequence of a particular protein. (1958: 152)

蛋白质的三维构象随着其序列的功能而自发出现。此外，克里克提出了他所谓的“中心法则”，涉及 DNA 碱基序列与蛋白质氨基酸序列的方向性关系：

[中心法则] 规定一旦“信息”进入蛋白质，就无法再次流出。更详细地说，从核酸到核酸的信息传递，或者从核酸到蛋白质的传递可能是可能的，但从蛋白质到蛋白质，或者从蛋白质到核酸的传递是不可能的。（1958 年：153）

“信息”和“密码”这样的语言最近才进入遗传学，并来自几个来源。其中之一是埃尔温·薛定谔（1887-1961）的《生命是什么？》（1944 年），他在书中谈到了“密码脚本”；另一个是更广泛的冷战技术文化背景，涉及密码学、计算机科学和控制论（Kay 2000；Keller 2000）。在这种背景下，在 20 世纪 60 年代初之前，大多数作者以理论方式处理了 DNA 在蛋白质合成中的作用问题，依赖数学和密码学考虑，并使用计算机来解决组合难题。尽管一些理论洞见和这一时期发展的语言对后来的发展很重要，但这些遗传学家的尝试最终是不成功的（Sarkar 1996；Stegmann 2021）。

当时的生物化学家们同样坚信基因在蛋白质合成中起着重要作用（Judson 1979: Ch. 6 and 8; Morange 2020: Ch. 12; Rheinberger 1997）。来自医学遗传学和镰刀细胞贫血的生物化学的新证据表明了基因突变和氨基酸改变之间的关系，以及基于大肠杆菌细胞提取物的体外蛋白质合成系统，导致了核糖体和转运 RNA（tRNA）的表征，以及建立了信使 RNA（mRNA）的存在和作用。这些多样化证据所呈现的图像是，mRNA 将信息从细胞核 DNA 转移到细胞质，核糖体作为基本不变的结构促进了根据 mRNA 序列组装氨基酸链。1961 年，克里克和同事们实验证明了三个碱基编码一个氨基酸，编码三联体不重叠，并且它们是从一个固定的起始点读取的。同年，马歇尔·尼伦伯格（1927–2010）和海因里希·马泰伊（生于 1929）发表了一项实验的结果，该实验中，只含尿嘧啶碱基的合成 RNA（RNA 含有尿嘧啶，而不是胸腺嘧啶）被引入无细胞蛋白质合成系统，导致产生了由苯丙氨酸组成的单调蛋白质。因此，结果表明 RNA 三联体 UUU 编码了这种氨基酸。这一结果开辟了通过实验解决遗传密码的可能性，几个实验室参与了这个项目，导致了 1967 年前后完成了一张完整的相关密码子（编码三联体）和氨基酸的表格。

1.4 分子生物学：DNA 技术、发展和进化

分子技术和概念不可避免地对其他领域产生了深远影响。事实上，可以说，虽然分子遗传学构成了一个以遗传的分子基础为中心的学科，但分子生物学最好被理解为一套技术和方法，这些技术和方法被应用于各种学科（Burian 1993）。

在分子遗传学的古典时期，描述了许多涉及 DNA 复制、基因调控和蛋白质合成的中心机制。虽然 DNA 在自身复制中充当模板，但它并非自我复制或自催化；在这一过程中需要许多酶和其他分子，如 DNA 聚合酶和 DNA 连接酶。此外，大约在 1970 年左右，描述了几种特异于细菌或病毒的酶，如逆转录酶，它使病毒能够将 RNA 翻译成 DNA，以及限制酶，它作为细菌防御系统的一部分切割 DNA。除了解释重要的细胞过程外，这些酶总体上可以被用作工具包，在体外、细菌系统中，甚至最终也在真核细胞中操纵 DNA。1972 年，保罗·伯格（出生于 1926 年）和同事发表了一项研究，证明了利用这些酶作为工具，可以从不同生物来源的片段构建 DNA 分子（Jackson 等人，1972 年）。这些分子工具不仅导致了重组 DNA 技术和基因工程的发展，还通过在细菌中分离和扩增基因（分子克隆）来促进了基因的进一步分子特征化（Morange 2020：第 16 章）。

分子技术改变了分子生物学研究的方式。在体外系统不仅有助于解决遗传密码等问题，还补充了新的体内操作和检测方法（Rheinberger 2009）。这反过来导致了发现参与基因转录和翻译的新的细胞机制。例如，在基于病毒的模型系统中观察到，在某些情况下，mRNA 对应于其转录的 DNA 的非连续片段。进一步的研究揭示，在这些情况下，初始转录本的部分被去除以形成最终被翻译的成熟 mRNA，而被去除的片段可以分离编码区域。令生物学家感到惊讶的是，这种情况适用于真核细胞中的所有基因，而在原核生物中不存在这种机制（Abir-Am 2020；Morange 2020：第 17 章）。"分割基因" 和 RNA 剪接机制导致了对基因的重要重新构想。正如沃尔特·吉尔伯特（出生于 1932 年）所写：

“基因的概念，即一个认为对应于多肽链的功能遗传单位，现在必须被包含将会从成熟信使 RNA 中丢失的区域的转录单位所取代，我建议我们称之为内含子（代表内基因区域）—与将会被表达的区域—外显子（W. Gilbert 1978：501）。”

Gilbert 的术语被广泛接受，并且变得清楚的是，外显子可以以不同的方式拼接在一起，从而增加了可以从 DNA 片段中得到的蛋白质的数量。在 20 世纪 70 年代和 80 年代，人们在各种生物体中发现了进一步的 RNA 加工机制。例如，mRNA 可以通过将来自几个转录本的外显子拼接在一起来生成，可以来自相同或相邻的基因座，甚至可以来自不同的染色体（“跨剪接”）。此外，RNA 可以通过改变几个或单个核苷酸来进行编辑，这可能会对从 mRNA 翻译出的蛋白质产生重大影响。基因组中的移动元件（转座子），已经由 Barbara McClintock（1902-1992）在 20 世纪 50 年代早期通过经典遗传手段在玉米中进行了表征，也在细菌中进行了研究，并在 1980 年左右进行了分子特征化（Comfort 2001）。这些和其他机制有多普遍并不总是立即清楚（而且仍在研究中）。尽管如此，结果表明，一个基因被理解为一个明确定位的 DNA 片段对应于一个多肽的概念必须被放弃（Fogle 2000；Portin 2002）。

另一个重要的发展涉及基因调控。研究细菌适应不同食物来源的能力时，François Jacob（1920-2013）和 Jacques Monod（1910-1976）发展了操纵子模型，根据该模型，一种称为“抑制蛋白”的蛋白质被永久产生，它结合到与所需的乳糖代谢基因附近的 DNA 区域“操纵子”，从而抑制了相应酶和其他蛋白质的产生。如果存在乳糖，它（或其衍生物）与抑制蛋白相互作用，使基因被激活，细菌可以消化乳糖。该模型引入了关于基因的重要区别。那些编码 β-半乳糖苷酶或乳糖渗透酶或构成细胞功能的其他蛋白质的基因被称为“结构基因”。产生抑制蛋白和其他控制基因表达的蛋白质的基因被称为“调控基因”（Jacob＆Monod 1961）。

这种机制立即被解释为提供了答案，解释了在后生动物发育过程中不同基因如何在不同时间和不同组织中被激活（差异基因表达）。在 20 世纪 50 年代到 80 年代之间，特定发育基因的概念出现了（Morange 2001：第 7 章）。发育生物学家确定了一些在建立早期胚胎组织结构中至关重要的基因，并通过控制各种其他基因的表达来发挥作用。分子克隆导致了发育基因的分子特征化以及它们进化保守性的发现（Weber 2004，另请参阅发育生物学条目）。

进化生物学也变得分子化（Suárez-Díaz 2018）。一个重要的贡献是分子钟理论，该理论指出蛋白质的进化变化速率保持恒定，因此可以从氨基酸序列数据估计出谱系分化的时间（Morgan 1998）。这支持了分子进化的中性理论，并由此得到解释，这在 20 世纪 60 年代引起了分子生物学家和传统生物学家之间的争论（Dietrich 1998；有关生态遗传学和基因漂变的条目）。总的来说，分子生物学为进化机制开辟了新的视角，例如，进化建立在基因、染色体或整个基因组复制事件的基础上的观念。从这个观点来看，复制的元素可以获得新的功能或改变基因产物的剂量（Morange 2020，第 23 章）。

1.5 基因组学和后基因组学

在 20 世纪 70 年代末，桑格（Sanger）开发了测序 DNA 的方法。20 世纪 80 年代，这些方法实现了自动化（García-Sancho 2012）。这使得人类和其他生物的整个基因组测序成为可能，人类基因组计划（HGP）于 1990 年开始工作（Bostanci 2004；有关人类基因组计划的条目）。大约在 2005 年左右出现的新的并行或“下一代”测序方法使得测序速度更快、成本更低。因此，被测序的物种和人类样本数量不断增加。自蛋白质序列的早期测序以来，序列数据一直存储在数字数据库中，GenBank 是最重要的序列库之一（Strasser 2019）。因此，基因组学，即分析和比较基因组的科学，与生物信息学紧密相关。序列比较再次改变了进化遗传学，并实现了新的比较方法；现在 DNA 序列本身可以用来重建系统发育树，并且复制事件的模式可以更详细地追踪（Suárez-Díaz 2010）。微生物系统分类学和生态学在进行了整个微生物群落的测序（即元基因组学）后发生了显著变化，这不仅揭示了微生物生命的多样性，还揭示了生物之间包括真核生物在内的侧向基因转移的数量（O’Malley 2014）。但是，人类基因组的大型数据集的可用性也促进了对人类多样性和历史的新兴兴趣，增强了医学遗传学和遗传数据在法医学中的应用，并导致了面向消费者的直接基因测试的出现（Atkinson 等，2009 年；Gibbon 等，2018 年）。

人類基因組計劃的一個意外結果是，根據開放閱讀框架（ORF）的概念定義，人類基因組僅包含約 23,000 個蛋白質編碼基因，即以起始和終止翻譯密碼子開始和結束的 DNA 片段。其他明顯較不複雜的生物體在其基因組中擁有同樣多甚至更多的基因（如此定義）（G 值悖論）。這一事實再次表明了剪接變體和其他機制增加了從給定基因組中產生的蛋白質的數量，基因組中的調控元件以及非編碼 RNA 的重要性（參見基因組學和後基因組學條目）。 2003 年，啟動了 DNA 元素百科全書（ENCODE）項目，旨在識別人類基因組中的所有功能元素，包括那些轉錄為非蛋白質編碼 RNA 的元素，以及蛋白質結合位點或表觀遺傳修飾位點（Brzović＆Šustar 2020）。該聯合會的工作結果使已知的分子蛋白質編碼基因的經典模型偏離成為規則而不是例外。在很大程度上，ENCODE 研究人員發現轉錄本的重疊，從 DNA 序列的廣泛分離片段產生的產物以及給定基因的廣泛分散的調控序列。研究結果還證實，大部分基因組都在進行轉錄，並強調了功能性非編碼 RNA 轉錄的重要性和普遍性（Morange 2020：第 25 章；O’Malley 等人 2010；Veigl 2021）。

這些發展屬於通常被稱為“後基因組學”（Richardson＆Stevens 2015）。除了 DNA 外，所謂的“組學”研究還研究轉錄組，蛋白質組，相互作用組和細胞過程的其他層次，並受到新技術發展的強烈推動。 DNA 和蛋白質微陣列（生物芯片）在這方面發揮了重要作用，並且 RNA 轉錄的研究甚至進一步得到了下一代 RNA 序列的增強（Rheinberger＆Müller-Wille 2018：第 9 章）。這些高通量技術產生了大量不同類型的數據。生物本體論，數據庫基礎設施和維護因此成為分子生物學研究的核心方面（Leonelli 2016）。

雖然相關機制首次於 1960 年代和 70 年代進行了表徵，但組學方法進一步促進了細胞表觀遺傳學的研究，指的是包括 DNA 甲基化，染色質結構變化和與非編碼 RNA 相關的調控等分子機制（Buklijas 2018；Morange 2020：第 26 章；Nicoglou＆Merlin 2017）。這些機制可能導致差異基因表達的模式在有絲分裂細胞分裂過程中保持穩定，從而有助於解釋發育。已經證明，表觀遺傳修飾也在減數分裂中保守，有助於跨代間表型變異的遺傳，獨立於 DNA 序列的變化，這一事實對進化生物學具有重要影響（Jablonka＆Raz 2009）。

数据集的可用性也促进了新的技术驱动型生物研究风格（Morange 2020: Ch. 28; Rheinberger & Müller-Wille 2018: Ch. 9; 关于系统和合成生物学的哲学条目）。系统生物学作为一个高度跨学科的领域出现，其特点是数学和计算方法应用于涉及基因和基因产物相互作用网络的拓扑和动力学。在补充的方式下，合成生物学专注于工程代谢途径和调控网络，用于生物技术应用，如药物或生物燃料生产，同时也增进了对分子系统的理解（Kastenhofer 2013）。CRISPR-Cas 系统最初被阐明为细菌的免疫防御机制，后来发展成为基因组编辑的新工具，由于其精准性，也增强了多细胞生物中的基因工程方法（Morange 2020: Ch. 24）。

很明显，生物研究仍然是动态的，每一项发展都为遗传和 DNA 功能的问题带来新的启示。在考虑本部分中呈现的发展时，我们现在将转向它们引发的一些哲学辩论。

2. 遗传学中科学变革的哲学解释

2.1 基因学中的理论变革和还原主义

在第 1 部分中勾画的遗传学发展引发了一个问题，即哲学上的科学变革模型如何能够应用于从 19 世纪末到现在的生物学案例，因为它们主要是基于现代物理学和化学的案例以及自然哲学中的传统发展而来的。遗传思想中的主要转变是否可以被描述为科学革命（参见科学革命和科学理论的不可比较性条目）？似乎强调连续性和不可比较性的变革模型，如托马斯·库恩（1962）的模型，并不适用于遗传学的历史观察：尽管理论不断更新，但许多术语和实践似乎保持不变，并且这些发展似乎并不被主角们视为强烈的不连续。因此，早期由逻辑实证主义者提出的关于还原的连续变革模型被讨论为遗传学历史的可能替代方案。

遗传学中的“还原主义”一方面可以指有关理论还原或还原解释的哲学立场。另一方面，生物学和哲学中的态度，其特点是更偏向于分子而不是有机体对生物现象的解释，或者更强调基因在解释中的作用，被称为“还原主义”（参见生物学中的还原主义条目）。后者更广泛的含义与“遗传决定论”和更一般的“基因中心主义”的概念重叠。本节重点讨论“还原”一词的前者技术含义。关于还原的辩论始于约 1970 年的当代生物哲学，并且至今仍在进行中（Vidal & Teira 2020; Winther 2009）。理论还原最突出的表述者是欧内斯特·纳格尔（1961）。简单来说，根据纳格尔的观点，如果前者可以从后者逻辑推导出来，或者根据解释的范式，如果还原理论解释了被还原的理论，那么一种理论就还原为另一种理论。由于在这种观点下，理论之间的关系是一种陈述集之间的关系，包括最重要的是定律或类似定律的概括，成功的还原还需要“桥梁原则”或协调定义，这些原则指示了两种理论的词汇（术语或谓词）之间的关系（参见科学还原条目）。

Kenneth Schaffner (1967, 1969)进一步发展了纳格尔的观点，指出候选的简化理论通常需要在简化之前进行修正。然后，他将自己的模型应用到遗传学的案例中。在 Schaffner 的观点中，分子遗传学简化或正在简化经典遗传学（有关经典和分子遗传学的描述，请参见 §1.2 和 §1.3）。根据他的观点，经典遗传学的基因可以与 DNA 序列相对应。此外，捕捉经典遗传学现象的类似法则的概念（例如，显性）可以通过分子水平上的概括来解释。David Hull（1972 年，1974 年）对 Schaffner 的观点提出了批评。Hull 最有影响力的反对意见基于多重实现性论证。他认为在经典遗传学中鉴定的现象类型（例如显性）可以由各种不同的分子构成实现。此外，Hull 指出，任何分子实体或机制都可以参与经典遗传学中描述的各种类型的情况。因此，Hull 诊断了分子现象和通过细胞学和表型分析鉴定的现象之间的多对多关系。

Alexander Rosenberg（1978 年；1985 年：第 4 章）认为孟德尔性质是在分子性质之上随附的，即，对于孟德尔性质的任何差异都存在分子性质的差异。因此，即使理论简化不可用，孟德尔遗传学的事实也可以本体地简化为分子遗传学的事实。其他人通过观察到虽然令牌-令牌简化是可能的，但类型-类型简化是不可得的（Kimbrough 1979）来描述这种情况。更接近库恩的不可比较性概念的是迈克尔·鲁斯（1971）的重建，根据他的说法，孟德尔基因和分子基因是不兼容的概念。一个原因是前者被视为功能、重组和突变的单位，而后者不是。此外，分子遗传学解释了经典遗传学解释的一切，而且更多；它具有更强的解释力和更准确。因此，根据鲁斯的观点，分子遗传学并不简化，而是取代了孟德尔遗传学。其他人则辩护说，孟德尔遗传学在其原始版本中被分子遗传学简化（例如，Goosens 1978）。

对遗传学理论简化的另一组有影响力的挑战是由 Philip Kitcher（1984）提出的。主要问题，实际上也是任何将理论与法则集合等同的理论简化的核心问题，是在经典遗传学中没有法则。即使是看似简单的例子，比如后来被称为“孟德尔定律”的例子，正如 Kitcher 所展示的那样，既不是法则，也不在经典遗传学中起重要的解释作用。Kitcher 进一步认为，经典遗传学的基本谓词，例如“x 是一个基因”，不能通过桥梁原则与分子遗传学的词汇明确地联系起来，这对于成功的理论简化是必要的。最后，即使解决了这两个问题，基于分子遗传学原则的理论也不会比已经存在的细胞学解释更好地解释经典遗传学的现象。其他人反驳了这种孟德尔和分子遗传学的不统一的观点，认为这两个领域在实践中相互依赖。然而，这种相互依赖也排除了消除性简化（即替代）（Vance 1996）。

有几位作者认为，关于原则上的可还原性的辩论与分子遗传学的解释实践相去甚远。Wimsatt（1974）强调了跨层次关系理论以及它们如何促进机械解释（请参阅科学机制条目）。Waters（1990 年，1994 年）指出，分子遗传学为门德尔理论描述的现象提供了解释。其基础是这两个领域都依赖于一个原则，即在一个群体中只有表型差异，而不是特征的存在是由基因（或者说是由遗传差异）解释的。虽然这些作者仍然谈论理论还原，但理论的地位已经改变。理论不再是一个理论通过逻辑演绎被另一个理论还原的法则的容器，而是以解释模型的形式构思，这些模型在门德尔和分子遗传学之间调解概念和实践关系。

随后，哲学辩论的重点更多地转向了解释还原（Hüttemann＆Love 2011；Kaiser 2015；Rosenberg 2006；Sarkar 1998）。问题不再是门德尔遗传学和分子遗传学之间的关系，而是有机现象，从遗传到发育再到进化，是否可以或应该用分子术语来解释（请参见 §1.4）。

本节关注的是基因概念所嵌入的理论之间的关系，从科学变革的角度来看。下一节将讨论基因概念本身的科学变革，重点是当理论和实践发生变化时，这些概念在参考和含义方面在多大程度上保持不变。

2.2 概念变化和基因概念

关于科学哲学家转向生物学的时期，一种新的意义理论被广泛讨论——引用的因果理论（Kripke 1972; Putnam 1975; 参见关于引用和自然种类的条目）。这一观点的支持者反对早期的引用理论，他们认为早期的理论认为一个标记（术语使用的实例）的引用是由说话者心中对所指对象的描述来确定，并代表了该术语的含义。相反，根据新理论，自然种类术语，尤其是科学术语，在首次用于指代某一自然种类的实例时，是通过指示性手势或等效方式与某种实体相连接的。说话者可能会使用科学术语来指代一种自然种类，即使他们无法确定所讨论的种类的成员，或者对这种实体持有错误的信念。他们依赖于他们更广泛的语言社区中的专家能够确定所讨论的种类的成员，并且与最初引入该种类的事件通过一系列交流环节保持适当的因果关系。对一种种类的最初识别可能是基于识别一些显著的共享属性（洛克术语中的“名义本质”；洛克关于真实本质）。然而，如果术语的引入确实成功地识别了一种自然种类，那么最终，该种类的“真实本质”将被确定，可能以物理微结构的形式，解释最初识别的属性。后者仍然在表征非专家说话者的刻板印象中发挥作用，但基于潜在的因果属性，专家可以确定每种情况下的种类成员资格（Putnam 1975）。

基于这样的观点，科学中理论术语的引用依赖于描述或与当前接受的理论的关系可以被避免。这就是为什么引用的因果理论对生物哲学家如此有吸引力，他们看到在 20 世纪遗传学中发生了重大理论转变，但“基因”一词的使用保持了连续性。这一观点提出了以下关于第一部分中呈现的事件的叙述：孟德尔在确定参与性状遗传的配子元素时，已经确定了一种自然种类。早期的孟德尔主义者使用了各种术语，但在进行杂交实验时指的是同一实体。后来，这些单位被命名为“基因”，但连接早期和后期使用术语指代属于自然种类的实体的交流链保持完整。即使概念的含义发生了变化，即各种成员共享的属性被建议或从必要和充分标准的清单中删除，最终，基因的分子特征被确定，解释了最稳定的观察到的属性（或在不同条件下的变化），并且自那时起可供专家遗传学家确定某物是否是基因。以下概述的大部分辩论可以描述为讨论这种叙述在多大程度上是恰当的。

Kitcher 以因果参照理论作为他讨论基因概念变化的出发点（1982 年）。他引入了术语类型的参照潜力的概念，根据他的说法，这包括了几种固定令牌参照的方式。一方面，有几种参照方式，它们与说话者的意图相关。有时，说话者可能重视清晰度，因此提供了一个描述，以描述主义参照理论的意义固定了术语的参照。的确，研究人员或教师经常提供“基因”一词的定义。然而，描述可能是错误的，因此术语可能无法参照，但至少说话者明确了术语的使用方式。在其他情况下，说话者可能希望符合社区中术语的已建立使用。在这种情况下，参照是按照因果参照理论建议的方式固定的；在使用术语时，说话者依赖于更广泛的语言社区中的专家的存在，他们知道术语如何正确应用（即如何识别自然种类的成员）。这些专家与术语引入的初始事件有因果联系。这是大多数人使用“基因”一词的方式。最后，说话者可能在与实体直接因果互动的情况下参照它。当研究人员在涉及基因的实验的研究文章中参照基因时，可能会出现这种情况。

另一方面，这扩展了概念的参照潜力，有各种可用的描述，说话者可能用来固定“基因”一词的参照。此外，有几种因果轨迹，通过这些轨迹，各种专家群体与术语的引入情况相连，类似示指。最后，总是有新的情况，研究人员通过示指直接与基因互动，可能基于新型实验。对于 Kitcher 来说，概念的变化是由概念的参照潜力的变化构成的，本例中是指“基因”一词的令牌参照基因的方式（如果它们参照的话）。

在应用参照理论时，哲学家通常会承认某种形式的现实主义。这意味着他们假设存在自然种类，并且当概念成功参照时，它挑选出某种自然种类。在处理遗传现象等复杂问题时，肯定有几种自然种类需要被识别。因此，根据 Kitcher 的观点，概念的参照潜力不仅发生变化，概念本身的参照也发生变化。早期和后来使用“基因”一词的情况可能已经成功参照，但术语在早期和后来的情况下的外延可能仍然不同。孟德尔派可能挑选出了某种自然种类，比如说，与遗传表型变异相关的潜在差异制造者的染色体元素。这种种类包括编码蛋白质的 DNA 序列和一些非编码区域。分子遗传学家可能挑选出了另一种自然种类，比如说，功能分子的模板，这不包括孟德尔派所称的一些元素，而是编码蛋白质的 DNA 序列以及编码功能 RNA 的序列。虽然这为基因作为自然种类的多元主义形式打开了大门，但 Kitcher 将他的观点与进步的概念联系起来。他认为基因概念的参照潜力得到了改进。未能固定参照的描述被拒绝，回溯到示指引入的因果轨迹，结果发现未能挑选出自然种类或挑选的自然种类不再被认为重要，这些都被剔除。在 Kitcher 看来，分子遗传学完善了基因的概念。参照失败和参照潜力的改进概念当然取决于特定时间分子生物学知识的状态，这为概念的评估提供了基线（Weber 2005：第 7 章；自 Kitcher 撰写以来的发展，请参见 §1.5）。

理查德·布里安（1985 年）像基彻一样，关心理论术语即使在理论被证明错误时也能指出自然种类，并且在他们的理论中存在分歧的研究人员可以使用指代相同自然种类的概念。布里安以贝茨森的案例来说明这些观点，贝茨森持有的理论观点现在被视为错误（例如，关于存在/缺失假设，见 §1.1），但他在大多数情况下成功地提到基因或其同义词。此外，贝茨森能够讨论摩根团队持有的染色体理论（见 §1.2），尽管他拒绝了这一理论。只有假设尽管存在分歧，双方都使用术语“基因”指代相同的自然种类，这才有意义。布里安旨在提出一种混合解释，结合基于参考的因果理论的外延主义观点和依赖于理论描述概念的内涵主义观点。各种群体提出的解释之间或随时间推出的理论差异因此可以通过表现“指代开放性”的基因概念来弥合，这种概念通过不确定的、而不是具体的描述来实现，这些描述不承诺基因的物质本质，但通过它们的因果效应来表征基因，并在这种意义上使概念操作化。虽然这些概念促进了科学变革的连续性，但任何给定的研究项目都将使用描述的规范，这些规范提供了个体化基因的标准，并依赖于功能和结构特征的混合。基因是如何确定的，这取决于表型是如何以及在什么水平上确定的（例如，作为定性或定量的，分子或形态的）。这样的特定基因概念解释了遗传学历史上观察到的不连续性（布里安 1985；[1995] 2005）。鉴于 DNA 参与的复杂细胞过程，基彻和布里安都认为分子生物学家最终研究的是遗传物质而不是基因，但重要的是，他们仍然对功能单位感兴趣；然后基因变成了“任何称之为基因的有能力的生物学家选择的东西”（基彻 1992：131）。基因组学或后基因组学可以被理解为增强了这种转变（见 §1.5；杜普雷 2004；斯托茨等 2006；基因组学和后基因组学条目）。

马塞尔·韦伯（2005：第 7 章）在遗传学中讨论参考和概念变化时，借鉴基彻对参考模式和参考潜力变化的描述，强调了描述或理论信念在意义方面的重要作用，跟随布里安强调了意义方面的重要作用。韦伯随后提出了一系列更精细的概念变化，这些变化是由新的调查技术或新的实验生物（尤其是细菌和噬菌体）的引入驱动的，并观察到“基因”这一术语的参考潜力（包括理论信念）以及外延不断变化。韦伯描述了这样一种情况，即基于门德尔杂交实验中观察到的因果效应的广泛外延在经典的基因学中引入了额外标准后被缩小，再次扩大以包括细菌和病毒，然后再次缩小到决定蛋白质序列的 DNA 序列（见 §§1.1–1.3）。此外，在不同的背景下，研究人员可以以不同方式解释分子特征，例如包括或排除调节序列。

由于基因概念在历时和同步变化中存在变异，韦伯谈到“浮动参考”，强调了参考潜力的永久变化和参考的转变。根据韦伯的说法，这一事实是由于关于生物对象性质的形而上学考虑所解释的。进化产生变异；这对遗传物质也是如此。因此，遗传物质表现出一些因果倾向的对象类别，但它仍然可以以各种方式划分。因此，不同历史和当代的基因概念根据研究人员的方法和兴趣确定了不同的种类。除了识别因果相关对象的不同方式外，任何这样的类别都包含一些彼此并非完全相同的对象。因此，基因概念类似于物种概念（韦伯 2014；物种条目）。

此外，韦伯从概念的一般特征转向对果蝇中特定基因的参考的实证研究，这发生在遗传学调查实践的背景下，比如在发育生物学背景下对基因的分子克隆（见 §1.4）。尽管经典分子基因概念的参考和描述与各种版本的分子基因概念不同，但事实证明，经典概念被用于识别基因（例如，参与果蝇胚胎组织的基因），然后这些基因成为分子特征的对象（韦伯 2005 年：第 7 章；另见沃特斯 1994 年）。因此，尽管经典和分子基因概念并非完全共指，但部分参考连续性在调解调查实践中发挥了重要作用。

韦伯强调的调查实践的重要性也受到英戈·布里甘特（2010 年）的强调。他认为理论概念的内容包括三个元素：概念的参考；其推理角色，他将其解释为基奇尔的参考潜力类似的构造；以及其认识目标，他将其规定为使用给定概念促进的理论、解释和调查目标。布里甘特认为，当概念的推理角色发生变化或变异时，是合理的，只要修订后的概念支持给定认识目标的推理或解释比早期或替代版本更好。与概念相关的认识目标也可以发生变化，通常，根据布里甘特的说法，这种变化是渐进的。从这个角度来看，布里甘特重构了研究人员使用基因概念所追求的目标的连续变化，从经典遗传学追求遗传模式预测的认识目标到分子遗传学专注于解释基因如何产生其分子产物的目标，以及各种中间目标，比如理解基因对细胞代谢的影响（见 §§1.2–1.3）。此外，该论述还涉及过去 30 年出现的各种基因概念（见 §1.5）。虽然当代分子遗传学中与基因概念相关的认识目标仍然类似于与经典分子基因相关的目标，即阐明 DNA 如何促成功能性 RNA 和蛋白质，但参考和推理角色特定于各种研究背景。最近对生物学中概念变化的讨论并未集中在基因上，而是集中在相关概念，如显性（Shan 2020）或谱系（Neto 2020）上。

下一节将重点放在当代生物学中各种基因概念的同时使用，而不是基因概念的继承。

2.3 当代生物学中的基因概念的多样性

2.3.1 仪器基因和分子基因

在早期孟德尔主义和染色体遗传学的研究中构建了基因概念，被称为“仪器基因”（Falk 1986；Griffiths＆Stotz 2006）。遗传学家通常根据杂交实验或家系分析中的表型差异来鉴定基因（见 §1.2）。首先是生殖细胞之间的差异，后来更具体地是染色体之间的差异，必须被假定以解释有性繁殖生物及其后代之间的表型相关模式。遗传物质中的这些差异单位也可以更重要地用于预测表型。出于这些目的，并不需要知道它们的物理位置或物质组成是什么。在这个意义上，这个概念是仪器的。类似地，Lenny Moss（2003：第 1 章）将基因-P 定义为通过其表型效应定义的基因，并用于预测（因此，“P”可以代表“表型”或“预测”，但 Moss 也指出该概念与仪器形成论有关）。

一旦分子遗传学工具就位，对于每种情况，基因差异与表型差异的相关性可以在 DNA 中定位，因此经典遗传学的基因可以被分子化（Waters 1994）。仪器基因（作为与表型差异相关的单位，以 Mendel 方式分离，并且受到重组事件的影响）在 DNA 序列方面可能保持不确定，并且不一定对应具有可识别产物的基因。在许多情况下，基因变体之一包括基因产物的缺失或功能缺失，并且 DNA 变化可能导致资源的缺失的方式有很多（Moss 2003：第 1 章）。仪器基因可以对应于各种大小的元素，包括整个染色体异常，它们可能位于编码区域以及调控元件或者甚至只起到分隔其他功能元件的绝缘体区域，只要序列的差异与表型效应相关即可（Griffiths＆Stotz 2006）。

以仪器基因或基因 P 的概念分析基因，在许多情境中仍然被广泛使用，例如进化生物学、农业育种或医学（尽管在遗传特征的识别和进化理论中可能有不同的作用，参见 Gifford 2000；S. Gilbert 2000）。因此，仪器基因存在于强调基因的物质基础和即时生化作用的其他基因概念之旁。

分子遗传学催生了所谓的“经典分子基因”概念（Neumann-Held 1999，见 §§1.3–1.4）。经典分子基因在结构和功能上的特征如下：基因表现出一定的结构，称为“开放阅读框架”（ORF），即在起始密码子和终止密码子之间的密码子序列，它们分别启动和终止翻译（即它们在转录 RNA 中展现其功能，但可以在相应的 DNA 中识别）。此外，转录和翻译启动和决定信号，例如转录因子结合位点和其他通常与蛋白编码基因相关的调控元件，通常被视为分子基因的一部分（形成“转录单元”）。这样一个分子描述的基因的功能是通过转录和翻译的过程产生（通过 mRNA）蛋白质的多肽链作为功能蛋白质的基础。基因通过充当模板来实现这一功能。最初并未将剪接或重叠基因等复杂情况视为妨碍物质基因的结构功能统一性。如果可能根据产物与其基因之间的线性对应来识别 DNA 的一段，非编码功能 RNA 也可以被吸收到这一概念中（Griffiths＆Stotz 2006）。

在分子领域中，另一个基因概念，基因-D，可以被确定，与基因-P 形成对比，并捕捉研究人员将基因视为发育资源的情况（Moss 2003: Ch. 1）。基因-D 通常是经典的分子基因，但这里强调的是功能而不是结构，特别是超出初始角色作为模板的功能。正如 Weber（2005: Ch. 7）所指出的，研究人员的注意力通常最初被引导到 DNA 序列的一部分，被概念化为基因-P，即与表型变异相关。一旦相关基因被克隆，并且调查了其所涉及的调控网络以及其产物的活动，往往会清楚地表明它在许多组织、不同环境和不同时间表达（见 §1.4）。此外，所讨论的位点通常作为多种产物的模板。因此，虽然基因-P 在序列方面不确定，但基因-D 在表型方面不确定。将基因称为基因-D 意味着调查其在后生发育过程中的各种作用。这些产物的缺失导致表型变化并不意味着该资源在展现表型的结构的发育中比其他涉及的大量基因及其产物更重要。相反，表型显示了发育过程如何对资源的缺失做出响应。当生物学家（或评论者）混淆基因-D 包含模板信息和基因-P 包含预测信息的分离概念时，就会产生对某种特征（例如蓝眼睛）的基因的错误观念，即包含发育信息（例如制造蓝眼睛）（Moss 2003: Ch. 1 和 2）。虽然在发育背景下，“基因为”谈话在误导（Kampourakis 2017），但在进化背景下这一概念已被辩护（Kaplan＆Pigliucci 2001）。

经典的分子基因概念与遗传信息和遗传密码的概念密切相关（见 §1.3 和生物信息条目）。一些哲学家将这些术语描述为潜在误导性的隐喻（Sarkar 1996），但许多人认为这些概念要么是以字面意义使用并因此是合理的（Godfrey-Smith 2000），要么是比喻性的，但具有生产力（Levy 2011）。关于充分阐释的细节存在着很多争议（例如，Stegmann 2005），但在分子表型（主要是蛋白质）的水平上，信息概念被视为相对不具争议性。更有争议的是信息或其所暗示的因果特异性的概念是否是 DNA 的独特属性，或者它是否也适用于其他细胞内和细胞外组分（Baxter 2019; Bourrat 2020; Griffiths＆Stotz 2013: Ch. 4–6; Griffiths 等人 2015; Waters 2007; Weber 2017; Woodward 2010）。在整个生物体表型的水平上，遗传信息已经以从心灵哲学借鉴的 teleosemantic 理论和强调基因的选择功能的术语进行了阐释（Maynard Smith 2000; Sterelny 等人 1996）。平等论命题表明，非遗传因素也可以在同样的意义上携带信息，这一命题在这一水平上也被提出（Griffiths 2001）。其他哲学家讨论了选择功能是否不是更好地定位在作为信息接收者的发育有机体水平上（Jablonka 2002），或者遗传代表的概念是否可以重新表述为代际信息生产者和消费者系统中的传输（Shea 2013; cf. Kõiv 2020; Planer 2016）。

从更广泛的角度来看，有人认为在遗传学中的信息讨论导致了遗传决定论的持续存在（Oyama [1985] 2000）。后者表达了这样一种观念，即如果一个有机体携带某些等位基因，那么它将表现出某种特征，环境的作用被简化为允许这种潜力展现（参见遗传力和先天和后天特征之间的区别）。问题在于基因和环境的影响是否可以分开，特别是考虑到基因型-环境相互作用的常常非加性特性（Gray 1992; Griffiths 2006; Kitcher 2001）。这些问题是最有争议的，并且在考虑人类行为或认知能力在多大程度上可以被描述为遗传确定时受到了最多的关注（Esposito 2017; Keller 2010; Longino 2013; Schaffner 2016; Tabery 2014; Turkheimer 2019）。有趣的是，分子表观遗传学的新科学也经常以决定性语言来构建（见 §1.5; Meloni 2016; Richardson 2017; Waggoner＆Uller 2015）。

2.3.2 基因的分子和后基因组时代

分子生物学不仅仅对分子的物理特性感兴趣；它旨在为分子分配生物学角色，即在高度专业化、有指导性的组织系统中的功能（Waters 2000）。然而，越来越值得怀疑的是，被确定为发育资源或细胞机制功能部分的分子是否可以以一种连贯的方式被确定为基因或基因产物。经典的分子基因概念已经被对 RNA 的调节和转录后加工复杂性的洞察力所削弱（见 §§1.4–1.5；Fogle 2000；Portin 2002）。此后，出现了更加灵活的基因概念，分析人员将其称为“后基因组基因”（Griffiths & Stotz 2006）。在一篇有影响力的文章中，与 ENCODE 项目有关的研究人员提出了以下定义：

基因是编码一组潜在重叠功能产物的基因组序列的结合。（Gerstein 等人 2007: 677）

在这个观点中，几种分子产物是基因组中元素的起点，从而确定了这一系列产物（不包括调控区域）。

因此，后基因组时代的基因不仅增加了基因概念的多样性，而且本质上是多元论的。发现了许多新的细胞过程，并发现它们是普遍存在的，例如移码、反义 DNA 转录、选择性和跨剪接、RNA 编辑，以及 DNA 中丰富的调控元件和转录为非编码但功能性 RNA 的 DNA 区域。这造成了这样一种情况，即没有单一或简单的标准可以确定 DNA 序列何时算作基因。虽然经典的分子基因似乎重新建立了基因与分子水平表型之间的一一对应关系（一个基因-一个多肽），但上述过程可能导致一个通过 ORF 鉴定的基因产生多种基因产物（分子表型）的情况。因此可以谈论“分子多能性”（Burian 2004）。此外，一个给定的产物可能由多个基因（ORF）合成。因此，一段给定的 DNA 可以属于几个更广泛地识别为产品模板资源的基因。此外，这些过程的性质意味着分子表型不是由 DNA 序列决定的，而是取决于许多细胞和最终是细胞外因素的分布和依赖于上下文的相互作用。因此，在这方面也可以谈论“分子表观遗传学”（Burian 2004）。

然而，似乎正如分子基因概念没有取代工具基因概念一样，新的后基因组概念也没有取代分子基因概念。事实上，实证研究表明，认同生物学不同子领域的群体更倾向于不同的基因概念（Stotz 等人，2004 年）。在许多情境中，将基因称为 DNA 序列中基因产物的更或多少直接的表示，在协调研究和整合来自各个领域的结果方面起着重要作用。例如，基因注释是必要的，以便以规范的方式识别基因，使数据库中的基因组序列以有用的方式可访问（Baetu 2012a; 参见 §1.5）。持续存在的经典分子基因概念可以被称为“共识”或“名义基因”（Burian 2004; Fogle 2000; Griffiths & Stotz 2006）。相反，后基因组概念被提出来捕捉研究人员关注调控、转录和翻译复杂性的情况，并将基因概念化为在细胞过程中以各种方式使用的模板资源（Griffiths & Stotz 2006）。然而，即使在复杂的转录情况下，对基因的识别也往往受到共识基因概念的指导。与工具分子基因和名义分子基因相对，后基因组基因不涉及如何识别基因的规定。在某种意义上，焦点更多地转向功能（产物），但与此同时，这个新概念减弱了基因作为一个单位，并促进了将整个基因组作为一组复杂结构的 DNA 分子进行研究（Barnes & Dupré 2008; Falk 2010）。

由于其专注于结构并且在生物信息学的注释实践中具有实用性，名义基因仍然是比较基因组学分析的单位（见 §1.5）。在这些背景下，关于名义分子基因相似性的主张通常被转化为更广泛构想的相似性主张，基于同源基因产生同源产物并因此参与同源功能的假设。然而，这样的主张通常是不合理的，因为基因表达的复杂性（Piotrowska 2009）。另一方面，许多基因组研究似乎并未致力于任何特定的基因概念。生物信息学序列比较的统计技术作为发现工具，用于检测基因组序列、转录本和蛋白质之间或各种物种之间任何层次的序列之间的关系（Perini 2011）。它们可以提出候选基因，指示转录后加工事件，或指向基因组演化过程（见 §§1.4–1.5）。基因组学研究人员（涉及序列注释任务）似乎通过使用基因和其他基因组元素的扩展结构表征（生物信息学驱动研究的术语中的“基于语法”）来回应调控和转录后加工的复杂性，而不是强调从后基因组基因概念捕获的产物的特定基因的临时识别（Baetu 2011, 2012a）。因此，这样表征的序列仍然可以产生各种产物，但它们的加工取决于可以在结构水平上识别的剪接信号和类似序列特征。在这种观点下，基因被视为“细胞基因组表达机器的模块化指令集”（Baetu 2011: 718）。

就发展而言，基因组不仅被描述为一种资源，而且被描述为对细胞环境的反应，而不是指导细胞过程（S. Gilbert 2003; Griffiths & Stotz 2013: Ch. 4; Keller 2014）。基因组始终嵌入在细胞环境中（病毒基因组也在其宿主细胞的环境中变得活跃），细胞过程在有机体或细胞外环境与基因组之间进行调解。因此，后基因组基因概念可以整合分子表观遗传过程，将环境信号转化为调节信号。分子表观遗传学也被讨论为一种遗传途径，与 DNA 传递不同，并且更能对环境变化做出响应（Jablonka & Raz 2009; inheritance systems 条目）。对这些过程的新知识重塑了遗传、发育和进化的解释，因此改变了基因概念的解释地位（Baedke 2018; Griesemer 2011; Griffiths & Stotz 2013, Ch. 5; Le Goff et al. 2021; Stotz & Griffiths 2016）。此外，除了分子产物的调控和起源的复杂性之外，同样在系统生物学中研究的产物相互作用显示出一种复杂性，使得很难将功能角色归因于基因（见哲学系统和合成生物学条目；见 §1.5）。如果基因从基因组中被实验性地删除（“基因敲除”），这通常不会对发育过程产生预期的影响，因为编码的分子是大型相互作用网络的一部分，这些网络可能表现出很高程度的稳健性和冗余性（Mitchell 2009: Ch. 4; Morange 2001: Ch. 5）。基因表达和分子相互作用的随机性成为使基因和基因产物在细胞过程中的角色复杂化的另一个方面（Casali & Merlin 2020; Kupiec 2014; Morange 2011; Nicholson 2019）。

鉴于这些发展，有人可能会说，后基因组基因已经与“遗传程序”的概念脱钩，这一概念被批评为体现了发育的预形论观点（Keller 2000; Moss 1992; Robert 2004; theories of biological development 条目）。然而，一些人认为，这一概念仍然对于推理有关调节机制、突出基因组元素的角色和组织特征至关重要，而不排除其他因素（Baetu 2012b; Calcott 2020）。尽管如此，似乎后基因组的解释更多地是以信号、调节或相互作用网络的术语来表达（Calcott 2014; Huneman 2019; Planer 2014）。即使基因不构成有机体的蓝图（Pigliucci 2010），DNA 及其功能元素提供了一种对于表观遗传过程产生稳健结果所必需的稳定形式（De Tiège et al. 2015; Meunier & Reynaud 2017; Vecchi 2020）。

有人建议使用术语“基因”来指代产生功能产物的整个过程（即“过程分子基因”概念，Neumann-Held 1999）。但除了很难界定这一过程的边界之外，这似乎与研究人员使用该术语的方式相距甚远。生物学家和哲学家已经提出了替代 DNA 序列的术语，旨在取代或补充问题术语基因，例如在基因组进化（Brosius & Gould 1992）、调控（Scherrer & Jost 2007）以及整合系统视角（Keller & Harel 2007）方面。虽然其中一些干预似乎暗示了基因概念已经变得多余，但生物学家强调了在正确背景下看时其解释价值，特别是作为细胞组分（Hall 2001）。细胞的这一组分可能已经受到了过多的关注，但也必须指出，基因（或 DNA）之所以经常成为关注焦点，是因为它们最容易进行干预，而这些干预也可以为细胞过程的其他组分提供信息（Gannett 1999；Waters 2008）。同样，在合成生物学的实际背景下，基因通常可以成功地被构建，概念上和实质上作为因果因子（Oftedal & Parkkinen 2013）。更一般地说，有人建议基因概念之所以有用，正是因为其整体模糊性，因为它可以根据新兴领域内的特定认识需求进行调整，同时促进不同研究领域之间的联系（Rheinberger & Müller-Wille 2018）。

3. 结论

很明显，生物哲学中的讨论受到生物学发展的推动。与此同时，生物学的科学创新似乎没有止境。新技术为生物领域打开了新的窗口，使新现象可观，或者对已知实体和过程投下了不同的光。这些发展以及随之而来的理论转变和概念变革将需要一种概念反思和澄清，而这正是科学哲学发展出的一套不可或缺的工具（Pradeu et al. forthcoming）。

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Representing Genes Project, maintained by Paul Griffiths (U. Sydney) and Karola Stotz (U. Sydney)
Virtual Laboratory, Max Planck Institute for the History of Science, Berlin
Rheinberger, Hans-Jörg, Staffan Müller-Wille, and Robert Meunier, “Gene”, Stanford Encyclopedia of Philosophy (Summer 2022 Edition), Edward N. Zalta (ed.), URL = https://plato.stanford.edu/archives/sum2022/entries/gene/. [This was the previous entry on this topic in the Stanford Encyclopedia of Philosophy – see the version history.]

Acknowledgments

The author would like to thank Jan Baedke, Dominic Berry, Soraya de Chadarevian, Elizabeth Hughes, Staffan Müller-Wille, Ulrich Stegmann, and the reviewers for their suggestions and comments. The entry was written at the University of Kassel under funding by the Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG – German Research Foundation) – project nr. 362545428, and finalized while being visiting postdoctoral fellow in the MPRG “Practices of Validation in the Biomedical Sciences” at the Max Planck Institute for the History of Science, Berlin, and postdoc researcher at the University of Lübeck in the Cluster of Excellence “Precision Medicine in Chronic Inflammation” (EXC 2167), DFG project nr. 390884018.

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