分子生物学 molecular biology (Tudor Baetu, Monika Piotrowska, and James Tabery)

首次发表于 2005 年 2 月 19 日，实质修订于 2024 年 2 月 20 日。

分子生物学领域研究生物体中的大分子和大分子机制，例如基因的分子性质及其复制、突变和表达的机制。鉴于在许多生物学学科中，机械和大分子解释模式的基本重要性，广泛依赖于分子技术（如凝胶电泳、测序和 PCR），以及分子生物学在 CRISPR、mRNA 疫苗和光遗传学等最新技术突破中的参与，分子生物学的历史和概念构成了当代科学哲学和生物学的焦点。

1. 分子生物学的历史

尽管分子生物学在当代生命科学中占据重要地位，但它是一个相对年轻的学科，起源于 20 世纪 30 年代和 40 年代，并在 20 世纪 50 年代和 60 年代得到制度化。因此，不难理解分子生物学中的许多哲学问题与其最近的历史密切相关。本节涵盖了分子生物学的发展：其起源，其经典时期，其随后迁移到其他生物领域，转向基因组学和后基因组学，以及一些较新的发展。分子生物学的丰富历史学只能在这个简化的历史中简要介绍（例如，参见 Abir-Am 1985, 1987, 1994, 2006; Burian 1993a; Canguillhem 1989; de Chadarevian 2002, 2003; de Chadarevian and Gaudilliere 1996; de Chadarevian and Strasser 2002; Deichmann 2002; Fisher 2010; Hausmann 2002; Holmes 2001; Judson 1980, 1996; Kay 1993; Marcum 2002; Morange 1997a, 2020; Olby 1979, 1990, 1994, 2003; Powell et al. 2007; Rheinberger 1997; Sapp 1992; Sarkar 1996a; Stegenga 2011; Summers 2023 van Holde and Zlatanova 2018; Witkowski 2005; Zallen 1996. 还可以参考生物学家的自传，例如 Brenner 2001; Cohen 1984; Crick 1988; Echols 2001; Jacob 1988; Kornberg 1989; Luria 1984; Watson 1968, 2002, 2007; Wilkins 2003）。

1.1 起源

分子生物学领域起源于遗传学家、物理学家和结构化学家在一个共同问题上的合作：遗传的本质。在二十世纪初，虽然遗传学的萌芽领域受到孟德尔的分离定律和独立分配定律的指导，但基因复制、突变和表达的实际机制仍然未知。托马斯·亨特·摩根和他的同事利用果蝇（Drosophila melanogaster）作为模式生物来研究基因与染色体在遗传过程中的关系（Morgan 1926；Darden 1991；Darden 和 Maull 1977；Kohler 1994；Roll-Hanson 1978；Wimsatt 1992）。摩根的一位前学生赫尔曼·J·穆勒认识到“基因是生命的基础”，因此着手研究其结构（Muller 1926）。穆勒发现了 X 射线对果蝇的诱变效应，并利用这一现象来探索基因的大小和性质（Carlson 1966、1971、1981、2011；Crow 1992；Muller 1927）。但尽管诱变的力量很大，穆勒意识到作为遗传学家，他在阐明基因及其作用的更基本属性方面受到了限制。他在 1936 年的一篇论文中得出结论：

遗传学家本人无法进一步分析这些属性。在这里，物理学家和化学家必须介入。谁愿意自愿这样做呢？（Muller 1936: 214）

穆勒的请求没有得到回应。接下来的十年里，几位著名的物理学家将注意力转向了遗传的本质（Keller 1990; Kendrew 1967）。在《生命是什么》一书中，物理学家埃尔温·薛定谔（1944）提出了量子物理学原理如何解释基因的稳定性和可变性的方法（参见有关生命的条目；另请参阅 Elitzur 1995; Moore 1989; Olby 1994; Sarkar 1991; 有关重新解释，请参见 Kay 2000）。马克斯·德尔布鲁克在听到他的老师、量子物理学家尼尔斯·玻尔（1933）的一次讲座后，也对遗传的物理基础产生了兴趣，该讲座阐述了物理学和生物学之间的互补原理（McKaughan 2005; Roll-Hansen 2000）。与薛定谔不同，玻尔（以及随后的德尔布鲁克）并不试图将生物学归纳为物理学；相反，目标是理解每个学科如何相互补充（Delbrueck 1949; Sloan and Fogel 2011）。为了研究生命的自我复制特性，德尔布鲁克使用了噬菌体，这是一种感染细菌然后迅速繁殖的病毒。德尔布鲁克和另一位转行成为生物学家的物理学家萨尔瓦多·卢里亚在 20 世纪 40 年代初建立了“噬菌体小组”，这标志着分子生物学的崛起的关键时刻（Brock 1990; Cairns et al. 1966; Fischer and Lipson 1988; Fleming 1968; Lewontin 1968; Luria 1984; Morange 2020: Ch. 4; Stent 1968）。德尔布鲁克在加州理工学院的同事林纳斯·鲍林利利用他对结构化学的知识研究大分子结构。鲍林利既做了关于化学键性质的理论工作，又利用 X 射线晶体学的实验工作来发现大分子化合物的物理结构（Pauling 1939, 1970; Olby 1979; Hager 1995; Crick 1996; Sarkar 1998）。

正如上面的简史所建议的那样，实验在分子生物学的兴起中起着重要作用（参见生物学实验条目）。X 射线晶体学使分子生物学家能够研究大分子的结构。阿尔弗雷德·赫尔希和玛莎·蔡斯（1952 年）使用噬菌体病毒证实了代际间传递的遗传物质是 DNA 而不是蛋白质（参见其他互联网资源中的赫尔希-蔡斯实验）。穆勒（1927 年）使用 X 射线干预和改变基因功能，从而揭示了物理学方法在生物领域的应用（参见其他互联网资源中 Elof Carlson 关于穆勒研究的内容）。

早期就认识到这些新的物理和结构化学方法对生物学的重要性，洛克菲勒基金会自然科学部门主任沃伦·韦弗在 1938 年向基金会提交的一份报告中引入了“分子生物学”这个术语。韦弗写道，

并且逐渐形成了一门新的科学分支——分子生物学，它开始揭示有关生命细胞的最终单位的许多秘密……其中使用精密的现代技术来研究某些生命过程的越来越微小的细节（引自 Olby 1994: 442）。

但也许更能说明这个术语起源的解释来自弗朗西斯·克里克（Francis Crick），他说他开始称自己为分子生物学家，是因为：

当询问我的牧师们问我做什么时，我厌倦了解释我是晶体学家、生物物理学家、生物化学家和遗传学家的混合体，而且他们发现这个解释太难理解了。（引自 Stent 1969: 36）

这个对分子生物学起源的简要回顾反映了哲学家们所关注的主题，如还原（见第 3.1 节），基因概念（见第 2.3 节）和实验（见第 3.4 节）。对于 Schrödinger 来说，生物学应该被还原为更基本的物理原理，而 Delbrueck 则抵制了这种还原，并寻求使生物学独特的东西。穆勒从孟德尔遗传学转向基因结构研究，引发了在这些独立遗传学领域中发现的基因概念之间的关系问题。而从物理学到生物学的实验方法的引入，则引发了这些学科之间的关系问题。

1.2 古典时期

分子生物学的古典时期始于 1953 年，由詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克发现 DNA 的双螺旋结构（Watson and Crick 1953a,b）。沃森和克里克的科学合作关系统一了上述各种学科方法：沃森是 Luria 和噬菌体小组的学生，他认识到利用晶体学来阐明 DNA 的结构的必要性；克里克是一位受到薛定谔的《生命是什么？》吸引而转向生物学的物理学家，他接受了 X 射线晶体学的理论培训，并为其做出了贡献。在剑桥大学，沃森和克里克发现他们对基因和 DNA 结构有共同的兴趣。

沃森和克里克合作建立了 DNA 双螺旋结构模型，其两个螺旋链由氢键结合的碱基对保持在一起（Olby 1994）。他们广泛利用了莫里斯·威尔金斯和罗莎琳德·富兰克林在伦敦国王学院对 DNA 的 X 射线晶体学工作的数据，令人震惊的是，没有富兰克林的许可甚至知情（Maddox 2002），克里克关于晶体学的理论工作（Crick 1988），以及由保林开创的模型构建技术（de Chadarevian 2002; Judson 1996; Olby 1970, 1994, 2009）。

有了 DNA 的结构，分子生物学将其重点转向了双螺旋结构如何帮助阐明遗传复制和功能机制，这是理解基因在遗传中的作用的关键（参见复制和繁殖以及遗传系统的条目）。随后的研究受到了基因是信息分子的概念的指导。根据莉莉·凯的说法，

直到 1950 年左右，分子生物学家们在描述遗传机制时从未使用过“信息”一词。（凯 2000：328）

“信息”取代了早期关于生物“特异性”的讨论。沃森和克里克于 1953 年发表的第二篇论文讨论了他们最近发现的（沃森和克里克 1953a）DNA 双螺旋结构的遗传学意义，使用了“密码”和“信息”两个词：

…因此，似乎很可能碱基的精确序列是携带遗传信息的密码....（沃森和克里克 1953b：244，强调添加）

1958 年，弗朗西斯·克里克在分子生物学的背景下使用和描述了信息的概念，陈述了“中心法则”。克里克对中心法则的描述如下：

这表明一旦“信息”进入蛋白质，就无法再次流出。更详细地说，从核酸到核酸的信息传递，或者从核酸到蛋白质的信息传递可能是可能的，但是从蛋白质到蛋白质的传递，或者从蛋白质到核酸的传递是不可能的。这里的信息指的是精确确定序列，无论是核酸中的碱基还是蛋白质中的氨基酸残基。（克里克 1958：152-153，原文强调）

重要的是不要混淆遗传密码和遗传信息。遗传密码指的是 DNA 的三个碱基（称为“密码子”）与一个氨基酸之间的关系。分子生物学教科书中提供的表格（例如，Watson 等人 1988 年：扉页）显示了 64 个密码子与 20 个氨基酸之间的关系。例如，CAC 代表组氨酸。只有在一些异常情况下才发现了这些编码关系的少数例外情况（请参见 Alberts 等人 2002 年：814 页上的小表格中的列表）。相反，遗传信息指的是沿 DNA 的线性密码子序列，这些密码子（在最简单的情况下）被转录为信使 RNA，然后被翻译为线性顺序排列蛋白质中的氨基酸。

随着基因密码的阐明和基因与其分子产物之间的关系被追溯，到了 20 世纪 60 年代末，基因的概念似乎在基因结构和基因功能之间的连接上是稳固的。蛋白质合成的机制将核酸碱基的线性顺序中的编码信息转化为蛋白质中氨基酸的线性顺序。然而，这种“共线性”的简单性并没有持续下去。在 20 世纪 70 年代末，分子生物学家的一系列发现使单一连续 DNA 序列与其蛋白质产物之间的关系变得复杂起来。发现了重叠基因（Barrell 等，1976 年）；这些基因被认为是“重叠”的，因为通过从 DNA 序列上的不同点开始，可以从相同的核酸链中读取两个不同的氨基酸链。还发现了分裂基因（Berget 等，1977 年；Chow 等，1977 年）。与连续核酸序列生成氨基酸链的共线性假设相反，显然 DNA 片段经常在编码区域（外显子）和非编码区域（内含子）之间分裂。此外，外显子之间可能被这些非编码的、被认为是“垃圾 DNA”的大片段分隔开。当在随后的一年发现了可选择剪接时（Berk 和 Sharp，1978 年），外显子和内含子之间的区别变得更加复杂。一系列外显子可以以多种方式剪接在一起，从而产生多种分子产物。重叠基因、分裂基因和可选择剪接等发现迫使分子生物学家重新思考什么才是真正的基因...一个基因（Portin，1993 年；有关此类复杂性的调查，请参见 Gerstein 等，2007 年：表 1）。

在解释复制、转录和翻译机制的同时，发展了 DNA 克隆技术，使研究人员能够从细胞基因组中分离和扩增特定基因。在 20 世纪 60 年代，通过细菌限制噬菌体生长的分子机制研究，沃纳·阿伯、丹尼尔·纳森斯和汉密尔顿·O·史密斯发现了限制内切酶（能够在特定序列上切割 DNA 的酶）。随后发现了 DNA 连接酶，使得可以将限制酶产生的片段插入噬菌体或质粒等载体中，在细菌培养中产生大量重组 DNA 分子。反过来，重组 DNA 的测序提供了关于可能蛋白质产物及其生物功能的首要线索。

随着 20 世纪 70 年代和 80 年代基因工程技术的出现，直接测试基因及其产物的生物功能的假设变得可能。当突变的基因版本被引入细胞和多细胞生物中时，通常会观察到特定生物活性的变化（Craver 和 Darden 2013）。功能丧失（敲除）突变表明，与该序列相关的 DNA 序列和蛋白质或 RNA 产物对生物活性是必需的。功能增强（过度表达）突变进一步表明，基因组序列及其产物不仅对生物活性有贡献，而且还是速率限制的。基因工程实验中对生物相关性的证据在建立了与遗传学和生物化学不同的细胞分子生物学方面起到了重要作用。经典遗传学只能显示特定遗传位点与特定表型相关，而分子遗传学进一步阐明了基因的分子基础以及遗传物质如何作为生物化学活性产物表达的一般机制。对基因和基因产物的生化分析揭示了 DNA、RNA 和蛋白质具有特定的化学活性模式，例如对其他分子的亲和力，但并不一定表明这种化学活性在试管中的表现具有生物功能。细胞的分子生物学结合了遗传学和生物化学，提供了证据，即 DNA 序列和分子相互作用在活体的背景下对生物活性产生影响（Bechtel 2006; Matlin 2022）。

这些分子生物学的发展受到了哲学的审视。分子生物学家试图发现机制（见第 2.1 节），引起了哲学家对这个概念的关注。此外，将 DNA 概念化为信息分子（见第 2.2 节）是哲学家们受到批判审视的一种举措。最后，基因概念（见第 2.3 节）本身也引起了哲学家的兴趣。复杂的分子机制，如可变剪接，迫使哲学家考虑术语“基因”实际上指的是什么。实验也在经典时期占据了重要地位（见第 3.4 节）；马修·梅塞尔森（Matthew Meselson）和弗兰克·斯塔尔（Frank Stahl）利用不同重量的细菌结合离心技术来确定由沃森和克里克建模的 DNA 是如何复制的（Meselson 和 Stahl 1958；另请参阅其他互联网资源中的 DNA 半保守复制）。

1.3 转向分子生物学

在 1963 年写给马克斯·佩鲁茨（Max Perutz）的一封信中，分子生物学家悉尼·布伦纳（Sydney Brenner）预示了分子生物学下一个智力迁移的发展。

现在人们普遍意识到，几乎所有“经典”的分子生物学问题要么已经解决，要么将在未来十年内解决... 因此，我长期以来一直认为，分子生物学的未来在于将研究扩展到其他生物学领域，尤其是发育和神经系统。（布伦纳，给佩鲁茨的信，1963 年）

在 20 世纪 60 年代末和 70 年代初，与布伦纳一起，许多经典时期的分子生物学家改变了他们的研究议程，利用新开发的分子技术来研究其他领域的未解决问题。弗朗索瓦·雅各布、雅克·莫诺德及其同事利用大肠杆菌研究环境条件如何影响基因表达和调控（雅各布和莫诺德，1961 年；Craver 和 Darden，2013 年；Morange，1998 年：第 14 章；Schaffner，1974a；Weber，2005 年；另请参阅发育生物学和生物发育理论的条目[链接到“发育生物学”和“生物发育理论”条目]）。行为和神经系统的研究也吸引了一些分子生物学家。寻找适合进行分子遗传分析的模型生物体证明是具有挑战性的。西摩·本泽尔回到了用于孟德尔遗传学的果蝇，通过在果蝇中诱导行为突变，作为“遗传手术刀”来研究从基因到行为的途径（本泽尔，1968 年；Weiner，1999 年）。在剑桥，悉尼·布伦纳开发了线虫秀丽隐杆线虫，用于研究神经系统以及行为遗传学（布伦纳，1973 年，2001 年；Ankeny，2000 年；Brown，2003 年）。在随后的几十年里，细胞的研究从描述性细胞学转变为分子细胞生物学（Alberts 等，1983 年；Alberts 等，2002 年；Alberts 等，2022 年；Bechtel，2006 年；Matlin，2022 年；另请参阅细胞生物学哲学的条目[链接到“细胞生物学哲学”条目]）。抗体和抗原之间的免疫关系在分子水平上被重新描述（Podolsky 和 Tauber，1997 年；Schaffner，1993 年；另请参阅免疫学哲学的条目）。癌症研究中的癌基因学研究以及精神疾病的分子基础是分子医学进展的例子（Morange 1997b; 另请参阅有关精神病学哲学的条目）。

虽然一些作者对 20 世纪大部分时间分子生物学和进化生物学之间的脱节感到遗憾（Mayr 1985），但过去三十年来，不断增长的跨学科合作为两个生物学分支带来了益处。分子基因组学为比较 DNA 序列和整个基因组提供了新的系统发育方法，而分子系统学则通过比较分子之间的相似性和差异来研究遗传密码的演化以及演化过程的速率（Dietrich 1998; 另请参阅有关进化、进化与发展[链接到“进化与发展”条目]、遗传性和适应主义的条目）。反过来，比较系统发育研究证实了分子生物学研究中的一个关键假设，即尽管在表型上存在惊人的多样性，但生物在分子水平上是相似的，因此通过研究少数几个代表主要进化“生命之树”分支的模式生物，可以获得普遍适用的知识。支持生命统一性假设的进化证据解决了早期基于许多物种基本相似的信念的推断性实践的批评（Logan 2002; Würbel 2002）。进化生物学还对癌症研究产生了重要影响，促使从“癌症作为遗传性疾病”的范式转变为更广泛的“癌症作为微进化过程”的概念框架（Okasha 2021; Plutynski 2018; Pradeu et al. 2023; 另请参阅有关癌症的条目）。

“分子生物学化”这一过程通常是利用分子生物学的实验方法来研究复杂现象（无论是基因调控、行为还是进化）的分子水平。许多领域的分子化引入了一系列哲学问题。从模式生物中推广研究结果引发了关于基础科学和临床研究中推断性推理的验证、限制和潜在陷阱的问题（见第 3.3 节）。而分子生物学的还原技术则引发了关于科学研究是否应该始终努力降低到更低层次的问题（见第 3.1 节）。

1.4 转向基因组学和后基因组学

在 20 世纪 70 年代，许多领先的分子生物学家开始转向其他领域，而分子生物学本身则转向了基因组学（参见基因组学和后基因组学条目）。基因组是一个生物体细胞内的核酸碱基对的集合（腺嘌呤（A）与胸腺嘧啶（T）配对，胞嘧啶（C）与鸟嘌呤（G）配对）。不同物种的碱基对数量差异很大。例如，引起感染的流感嗜血杆菌（第一个被测序的细菌基因组）的基因组中大约有 190 万个碱基对（Fleischmann 等，1995 年），而感染者人类的基因组中有超过 30 亿个碱基对（国际人类基因组测序计划，2001 年；Venter 等，2001 年）。基因组学的历史是新的实验和计算方法用于产生、存储和解释这种序列数据的发展和应用的历史（Ankeny，2003 年；Stevens，2013 年）。

Frederick Sanger 在 20 世纪 50 年代和 60 年代创造了有影响力的 DNA 测序技术，对推动这些发展起到了开创性的作用（Saiki 等，1985 年；有关历史处理，请参阅 Sanger，1988 年；Judson，1992 年；Culp，1995 年；Rabinow，1996 年；Morange，1998 年；de Chadarevian，2002 年；Little，2003 年；Garcia-Sancho，2012 年；其他互联网资源中的 Sanger DNA 测序方法）。同样重要的是 Edwin Southern 开发了一种在 DNA 样本中检测特定 DNA 序列的方法（Southern，1975 年）。这种被称为 Southern Blot 的方法首先将一条 DNA 链消化成许多小的 DNA 片段；然后根据大小将这些片段分离（通过凝胶电泳的过程），将其放置在滤纸上，滤纸将 DNA 片段“印”到新的介质上，然后用 DNA 探针进行化学标记；探针然后允许对 DNA 片段进行鉴定和可视化（另请参阅其他互联网资源中的 Southern Blot）。在“southern”同音词的基础上，随后用于检测 RNA 和蛋白质的 blotting 技术被称为 Northern blotting 和 Western blotting。

在 20 世纪 80 年代中期，随着测序技术的发展，美国能源部（DoE）发起了一个人类基因组测序项目（最初是作为一个更大计划的一部分，旨在确定广岛和长崎爆炸事件对人类基因组的辐射影响）。由 DoE 和美国国立卫生研究院（NIH）共同管理的人类基因组计划（HGP）既利用了现有的测序方法，也引入了新的方法（Kevles 和 Hood 1992，另请参阅有关人类基因组计划的条目）。虽然人类基因组计划受到了大部分公众的关注，但迄今为止已经测序了成千上万个基因组，包括猫（Pontius 等，2007 年），小鼠（Waterson 等，2002 年），水稻（Goff 等，2002 年）和一群鸟类基因组（Zhang 等，2014 年）。对基因组测序的关注增加，促使几个学科“基因组化”，包括行为遗传学（Plomin 等，2003 年），发育生物学（Srinivasan 和 Sommer，2002 年），细胞生物学（Taniguchi 等，2002 年）和进化生物学（Ohta 和 Kuroiwa，2002 年）。此外，基因组学得到了教科书（Cantor 和 Smith，1999 年）和期刊的机构化支持，如《基因组生物学》和《基因组研究》。人类基因组计划本身也将注意力从标准化的人类基因组转向了基因组之间的变异，形成了人类基因组多样性计划（Gannett，2003 年），HapMap 计划（国际 HapMap 联盟，2003 年）和 1000 个基因组计划（Siva，2008 年）。

基因组测序项目最令人惊讶的结果之一是在生物体中发现的基因总数（在这个背景下定义为编码蛋白质产物的 DNA 片段）。人类基因组含有 20,000 至 25,000 个基因，猫含有 20,285 个基因，老鼠含有 24,174 个基因，大米含有 32,000 至 50,000 个基因。与早期的假设相反，事实证明，无论是生物体的复杂性还是在食物链上的位置都不能预测基因数量（Baedke 2018; Brigandt, Green, and O’Malley 2017; Green 2017）（参见基因组学和后基因组学条目）。一个相关的挑战是理解基因相似性的说法。例如，如何解释人类和南瓜基因组相似度达到 75%的发现？这一发现是否对我们与南瓜的整体相似性有实质性的启示（Piotrowska 2009）？这些挑战使许多研究人员更加关注非编码调控序列和基因组表达调控作为生物体复杂性的替代解释（Morange 2006）。这种“后基因组学”方法利用基因组学提供的序列信息，然后将其置于对转录机制（转录组学）、调控机制（调控组学）、代谢机制（代谢组学）和表达机制（蛋白质组学）中的所有其他实体和活动的分析中（参见 ENCODE 项目联盟 2012；Germain 等人 2014；另请参见系统哲学和合成生物学条目）。

除了与 DNA 结合的蛋白质外，未转录成蛋白质产物的 RNA 分子在调控蛋白编码基因和保护基因组免受病毒和转座子侵害方面起着重要作用。RNA 干扰（RNAi）是短的单链 RNA，选择性地结合其他 RNA 分子，抑制其转化为蛋白质的过程。类似的小非编码 RNA 是一种防御机制的一部分，被称为 CRISPR，它保护细菌免受入侵病毒的侵害。非编码 RNA 已成为一种极为强大的实验工具，使研究人员能够特异性和可逆地失活任何感兴趣的基因。特别是 CRISPR 系统已被改进用于真核细胞中，成为基因组操作的首选方法（Doudna 和 Charpentier 2014）。在概念层面上，发育复杂性与非编码序列的增加相关，而不是与蛋白编码序列的增加相关，这导致一些作者得出结论：“对遗传信息的最初概念是不足的，大多数复杂生物体中的基因指定的是调控性 RNA”（Mattick 2023）。

基因组学的进展在很大程度上依赖于新技术的发展，其中一些技术利用了分子生物学领域内的发现，而其他技术则借鉴了其他学科的知识。霍华德·M·特明、雷纳托·杜尔贝科和大卫·巴尔的摩在 20 世纪 70 年代发现了病毒逆转录酶，它能将 RNA 转录成 DNA，为互补 DNA（cDNA）文库的发展铺平了道路。这些文库只包含转录成 mRNA 的 DNA 序列。这项技术不仅革新了基因组研究，还首次揭示了后来成为 RN 组学的细胞全局转录谱的研究。卡里·B·穆利斯于 1983 年开发的聚合酶链反应（PCR）利用了热稳定的热嗜菌 DNA 聚合酶在体外克隆 DNA，极大地简化和加速了克隆过程。逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）结合了这两种技术，目前被用于基因表达监测、克隆、诊断和法医学。将荧光标记与传统的二进制测序相结合的第二代测序技术也在基因组项目的大量推广中起到了重要作用。这些新技术显著降低了成本和时间，将分子生物学推向了“大数据”领域（Leonelli 2016）。最后，随着测序基因组数量的增加，对生物信息学和基因组注释技术的需求和兴趣也增加了（Griffiths and Stotz 2013）。

分子生物学的发展和后基因组学引发了许多关于分子生物学的哲学问题。由于基因组需要大量其他机制来促进蛋白质产物的生成，DNA 是否真的可以被因果优先化（见第 2.3 节）？同样，在转录、调控和表达中涉及如此相互依赖的机制面前，DNA 是否可以独自特权作为遗传信息的承载者，或者信息是否分布在所有这些实体和活动中（见第 2.2 节）？从其他物种基因组的信息推断人类基因组的运作是否合适（见第 3.3 节）？

1.5 最近的实验和概念发展

除了使大规模“组学”项目成为可能的实验和计算技术之外，许多其他创新塑造了分子生物学的最新研究。与需要晶体样品的 X 射线晶体学不同，新开发的核磁共振光谱（NMR）和冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术允许研究人员阐明溶液中分子的三维结构。用于研究生物分子结构的多种方法以及不同方法产生的结果之间偶尔存在的分歧，为探索科学中的多元论与唯一论问题提供了一个有趣的案例研究（Mitchell 和 Gronenborn 2017；Mitchell 2009；Bolinska 2022；Vallejos-Baccelliere 和 Vecchi 2024；另请参阅关于多元论的条目[链接到“多元论”条目]）。这些新技术还揭示了许多蛋白质包含相对较大的非结构化或低复杂度结构域。许多这样的结构域在进化上保守，这表明它们具有生物学上相关的功能，例如为绑定和浓缩细胞特定区域的生物分子提供灵活的支架。一些支架结构可以形成无膜细胞器或生物分子凝聚体，与具有固定化学计量和几何形状的大分子机器（Alberts 1998）不同，它们更像是具有动态和可变组成和几何形状的液体（Banani 等人 2017）。

干细胞研究在媒体上得到广泛报道，取得了重大突破。1958 年，约翰·格登成功地利用核移植技术克隆了一只青蛙。从分化细胞中提取的细胞核移植到去核卵中后能发育成表面上正常的有机体，这一事实使科学家得出结论：细胞分化并非不可逆转，而是分化细胞可以被“重新编程”成全能和多能干细胞。与“基因编程”不同，“细胞编程”不涉及编码序列的改变，而是过度表达负责激活胚胎干细胞关键基因的转录因子（Fagan 2013, 2021）。

尽管长期以来人们一直怀疑细胞行为必然具有概率性，因为其基础的分子机制具有随机性，但通常认为细胞能够通过最小化分子噪声来可靠地产生通常通过研究大量细胞群体观察到的确定性行为。然而，越来越多的研究挑战了这一假设，表明即使在相同环境中生长的等基因细胞群体中，也可能存在表型差异。例如，同一类型神经元中编码离子通道的基因表达水平在细胞之间和个体之间可能存在巨大差异，导致突触和膜电导值的可测量差异（Marder 和 Taylor 2011）。这些现象以及其他类似现象与推断问题相关，尽管这次涉及到根据群体统计数据推断个体或特定行为的问题。例如，尽管对细胞群体的研究支持细胞对刺激以分级方式响应的结论，但实际上每个细胞可能采用分类的“开启”或“关闭”响应表型。

最后，虽然生物学的许多分支都“转向了分子生物学”，但分子生物学本身也采用了数学建模。数学建模是生物学许多分支的常见实践，包括经典和临床遗传学、生态学、流行病学、系统生物学，以及化学和生物化学。相比之下，分子生物学传统上依赖于启发了各种哲学机制描述的定性描述（见第 2.1 节）。在过去的二十年中，这种情况发生了变化，广泛使用的《细胞的分子生物学》教材的最新版本（Alberts 等人，2022 年，第 8 章）专门有一个实质性的部分，用于对生物功能进行数学分析，以补充生化和分子分析方法。分子机制的动态特性通常通过从化学、控制论、机械工程和计算机科学借用的数学建模方法进行研究。同样，体外重构实验（有关体外重构实验的讨论，请参见（Weber 2005; Matlin 2022））通过使用体内实验来生成证据，以原则上证明所提出的机制足以产生感兴趣的现象（Bechtel 2011; Braillard & Malaterre 2015）[尽管这样的模拟不能证明所提出的机制实际上对现象负责（Craver 2006）]。

分子生物学及相关领域中的数学化和解释方法的微妙变化，新实验技术的发展，以及与生物学内外其他学科的实验和理论交流引入了科学哲学家和生物学家感兴趣的新问题。这些问题包括机制的性质（第 2.1 节）和机制解释的完整性（第 3.2 节），还有归纳和整合（第 3.1 节），对个体生物系统的推断（第 3.3 节）和实验（第 3.4 节）。

2. 分子生物学中的概念

机制、信息和基因的概念在分子生物学的历史中都占据了重要地位。哲学家们则将大量注意力集中在这些概念上，以理解它们的使用方式、现状和应该如何使用。

2.1 机制

传统上，科学哲学家认为成功的科学解释是从自然法则推导出来的（Hempel 和 Oppenheim 1948; 参见自然法则和科学解释的条目）。生物学哲学家批评这种传统分析在生物学，尤其是分子生物学中不适用。（有关进一步讨论，请参见 Beatty 1995; Brandon 1997; Lange 2000; Mitchell 1997; Smart 1963; Sober 1997; Waters 1998; Weber 2005）。

在由 Wesley Salmon（1984, 1998）开创的因果机械传统中工作，哲学家们转向理解机制阐明作为生物学科学解释的途径（Bechtel 和 Abrahamsen 2005; Bechtel 和 Richardson 1993; Craver 2007; Darden 2006a; Glennan 2017; Machamer，Darden 和 Craver 2000; Sarkar 1998; Schaffner 1993; Woodward 2002, 2010）。多年来，关于机制的几种特征化描述已经出现（Bechtel 和 Abrahamsen 2005; Glennan 2002; Machamer，Darden 和 Craver 2000）。Stuart Glannan 总结了机制的基本特征如下：

一种现象的机制由组织有序的实体（或部分）组成，这些实体的活动和相互作用负责产生该现象。（Glennan 2017: 17）[类似的描述见（Illari 和 Williamson 2012: 120）]

以 DNA 复制现象为例。DNA 的双螺旋结构（一种具有组织的实体）解开（一种活动），新的组成部分（实体）与解开的 DNA 螺旋的两个部分结合（一种活动）。DNA 是由几个亚部分组成的核酸：糖磷酸骨架和核酸碱基。当 DNA 解开时，碱基表现出弱电荷，这是分子中轻微不对称性导致的性质。这些弱电荷使得 DNA 碱基及其互补碱基能够参与形成氢键（弱极性）化学键的活动；这种活动的特异性是由碱基亚部分中弱极性电荷的拓扑排列决定的。最终，具有极性电荷的实体使得氢键形成的活动成为可能。在互补碱基对齐之后，通过更强的共价键结合形成骨架。该机制通过解开和结合（活动）新的部分，产生两个（相对忠实）复制母螺旋的螺旋（新形成的实体）。（“半保守复制”过程以及证实该过程的 Meselson-Stahl 实验在第 3.4 节中有更详细的讨论。）

分子生物学中理解科学解释的因果机械方法有几个优点。首先，当从事生物解释时，它最符合分子生物学家自己的语言。分子生物学家很少将他们的实践和成就描述为新理论的发展；相反，他们将自己的实践和成就描述为分子机制的阐明。其次，对机制的了解展示了事物的运作方式：阐明的机制提供了理解。第三，因果机械方法捕捉了生物解释中的规律性和变异性。与物理学不同，物理学家假设一个电子就是一个电子就是一个电子，而生物学家通常对于是什么使一个个体与另一个个体不同、一个种群与另一个种群不同、一个物种与另一个物种不同感兴趣。最后，对机制的了解潜在地允许人们干预以改变机制产生的结果，操纵其部分以构建实验工具，或修复破损的、有病的机制。简而言之，对阐明的机制的了解提供了理解、预测和控制。

2.2 信息

信息的语言在分子生物学中经常出现。基因作为碱基的线性 DNA 序列被称为携带“信息”以产生蛋白质。在蛋白质合成过程中，信息从 DNA“转录”到信使 RNA，然后从 RNA“翻译”成蛋白质。关于遗传，经常说从一代传到下一代的是基因中的“信息”，即沿着互补 DNA 链的碱基的线性排序。生物学的历史学家追踪了信息论在分子生物学中的确立（Kay 2000）自其引入以来。

生物哲学家们面临的问题是，信息概念的分析能否捕捉到分子生物学中使用该概念的各种方式（例如，Maynard Smith 2000）。在通信的数学理论中，“信息”的使用过于贫乏，无法捕捉到分子生物学的使用方式，因为 DNA 中的编码序列不仅仅是一个带有一定位数的信号，可能或可能不准确地传输（Sarkar 1996b,c; Sterelny and Griffiths 1999; Shannon and Weaver 1949）。相反，认知神经科学中的使用，以其谈论“表征”（例如，Crick 1988），可以说过于丰富，因为 DNA 中的编码序列也不被认为在其中具有整个有机体的表征（Kölv 2020）甚至蛋白质的结构（Darden 2006b）。迄今为止，关于“信息”在分子生物学中的定义尚未在生物哲学家中得到广泛支持。

Stephen Downes（2006）有助于区分关于信息与自然界之间关系的三个立场：

信息存在于 DNA 和其他核苷酸序列中。其他细胞机制不包含信息。
信息存在于 DNA 中，存在于其他核苷酸序列和其他细胞机制中，例如细胞质或细胞外蛋白质；以及存在于许多其他媒介中，例如胚胎环境或生物体更广泛的环境中。
DNA 和其他核苷酸序列不包含信息，其他细胞机制也不包含信息。

这些选项可以从本体论或启发式的角度来阅读。例如，启发式阅读(1)认为分子生物学中的信息讨论在提供交流方式和指导研究方面是有用的。因此，信息概念的启发式益处可以在不承诺本体论地位的情况下进行辩护（Sarkar 2000）。实际上，可以主张信息的模糊和开放使用对启发式目的是有价值的，特别是在一个领域的早期发现阶段。

哲学家们对生物学中信息概念的讨论也集中在其本体论解读上。关于信息的三种不同哲学解释作为唐斯三个类别的典型案例。乌尔里希·斯特格曼（2005）通过对模板导向合成的分析提供了唐斯第一个类别的一个例子。（斯特格曼明确允许除了核苷酸序列之外的组分可能包含他所称的指导信息。然而，他唯一的例子是一个涉及线性排列在膜上的酶的思想实验；目前并不知道存在这样的情况，甚至似乎也不太可能存在。）斯特格曼将其称为顺序化观点。斯特格曼对遗传信息的指导解释要求携带信息的组分满足以下条件：预先规定的步骤种类和顺序，如果按照这些步骤进行，就能得到明确的结果。根据他的解释，DNA 符合复制、转录和翻译的指导信息携带者的要求。碱基序列提供了顺序。特定碱基之间的氢键和遗传密码提供了特定种类的步骤。而复制、转录和翻译的机制则产生了特定的结果：DNA 双螺旋的复制品、mRNA 和氨基酸的线性顺序。此外，由于 DNA 携带了特定结果的信息，机制在产生该结果时可能发生错误；因此斯特格曼的解释允许错误和纠错机制（例如纠正 DNA 突变的校对机制）。有关此主题的更多信息，请参阅生物信息条目。

Eva Jablonka（2002）提供了 Downes 的第二类的一个例子。她认为信息是无处不在的。她将信息定义如下：当一个解释性的接收者能够以功能性的方式对源的形式（以及这种形式的变化）做出反应时，源就成为信息输入。她声称这个定义具有广泛的适用性。她说，这个定义包括了来自环境线索和进化信号的信息，并呼吁对不同类型的遗传系统（基因、表观遗传、行为和文化符号）中的信息传递进行比较。从这个观点来看，基因没有理论上的特权信息地位（Jablonka 2002: 583）。

符合唐斯的第三类别，C.肯尼斯·沃特斯认为信息是修辞语境中的一个有用术语，例如通过声称 DNA 携带信息来寻求 DNA 测序的资金。然而，从本体论的角度来看，沃特斯认为 DNA 的因果作用的阐释不需要信息的概念。他认为，基因不应被视为“非物质的信息单位”（沃特斯 2000：541）。正如下文 2.3 节所讨论的，沃特斯的重点是 DNA 片段，其因果作用是遗传机制中的实际特定差异制造者（沃特斯 2007）。不需要谈论信息；谈论因果作用功能就足够了。（有关沃特斯观点的更多信息，请参见分子遗传学条目；对于其他提出类似观点的人，请参见莫朗日 2020；苏斯塔尔 2007；韦伯 2005、2006。）更一般地，奥利弗·利恩（2020）认为，许多分子相互作用（包括酶和底物之间、转录因子和 DNA 结合位点之间、抗体和抗原之间、DNA 和 RNA 之间的相互作用）的结合特异性概念与“因果选择问题密切相关——将一个或多个原因单独选出作为”原因“，或者具有特定的相关性或重要性”，并可能提供理想干预的等效物。

2.3 基因

是否经典的孟德尔遗传学可以（或已经）归纳为分子生物学（在下面的 3.1 节中讨论），这个问题激发了哲学家们对他们共享的术语的可连接性的思考：基因。对归纳和科学变革的研究引发了基因概念如何演变的问题，在 C. Kenneth Waters（1990 年，1994 年，2007 年，参见分子遗传学条目）、Philip Kitcher（1982 年，1984 年）和 Raphael Falk（1986 年）的工作中占据重要地位。然而，随着时间的推移，基因概念的哲学讨论逐渐独立于归纳辩论而存在：什么是基因？DNA 是否有任何因果上的区别？（参见基因条目）

Falk（1986 年）明确向生物哲学家和生物学历史学家提出了问题：“什么是基因？”诸如重叠基因、分裂基因和可变剪接（在 1.2 节中讨论）的发现表明，简单地将基因等同于一段不间断的 DNA 已经无法捕捉到基因表达等复杂的分子发育细节（Downes 2004；Luc-Germain，Ratti 和 Boem 2015）。为了回答 Falk 的问题，哲学文献中出现了两个主要趋势：第一，区分多个基因概念以分别捕捉复杂的结构和功能特征；第二，重新思考一个统一的基因概念以纳入这种复杂性。（有关哲学家们捍卫的基因概念的调查，请参见 Griffiths 和 Stotz 2007 年，2013 年；Rheinberger 和 Muller-Wille 2018 年。相反，有关为什么哲学家应该停止研究“什么是基因？”这个问题的论证，请参见 Boem 等人 2016 年。）

第一行的例子来自 Evelyn Fox Keller 对基因作为结构和功能实体的区分（Keller 2000）。结构基因概念指的是有序的 DNA 序列，通常对应于单个蛋白质或单个结构、催化或调节 RNA 分子。相反，功能基因概念指的是产生表型的实体，其中包括基因组的其他部分。例如，不编码蛋白质的调节 DNA 片段决定了蛋白质的产生时间和位置。由于它们在表型表达中起因果作用，它们被包括在功能基因概念之下。（Lenny Moss（2001, 2002）提供了另一个基因概念分割器的例子。）

第二种哲学方法用于概念化基因，涉及重新思考一个捕捉分子发育复杂性的单一统一基因概念。例如，Eva Neumann-Held（Neumann-Held 1999, 2001; Griffiths and Neumann-Held 1999）认为“过程分子基因概念”（PMG）包含了复杂的发育细节。在她的统一观点中，“基因”一词指的是“导致特定多肽产物在时间和空间上调节表达的重复过程”（Neumann-Held 1999）。最近，Francesca Bellazzi（2022）主张采用更加灵活和依赖于上下文的基因概念。根据 Bellazzi 的观点，基因是弱 emergent 实体，既具有关系性又具有时间性。具体而言，基因在转录过程中从精确的 DNA 片段中出现，这发生在周围环境中的复杂机制运作时。（Falk（2001）提供了另一个基因概念统一者的例子。）

相关地，哲学家们也就 DNA 的因果性独特性进行了辩论。虽然人们普遍认同表型是由 DNA 片段和参与基因表达的所有其他发育资源所引起的，但对于如何权衡所有相关因素的因果贡献的重要性存在分歧。支持“因果平等论”的人认为，参与表型生成的所有发育资源应被视为平等的（Griffiths 和 Knight 1998；Griffiths 和 Stotz 2013；Robert 2004；Stotz 2006）。相反，支持遗传物质“因果特异性”的人认为，对其效果具有更精确控制能力使遗传物质与其他生物因素有所区别（Griffiths 等人 2015；Waters 2007；Weber 2017）。Waters 是第一个对因果平等论提出有影响力回应的人，他基于他对“潜在差异制造者”和“实际差异制造者”的区分。根据 Waters 的观点，DNA 在因果上具有独特性，因为它满足了作为实际差异制造者的条件（有关此区别的更多信息，请参阅“分子遗传学”条目）。

关于 DNA 的因果独特性的辩论与所谓垃圾 DNA 的分类问题有关。大多数生物学家和生物哲学家认为垃圾 DNA 与编码 DNA 在因果上不平等，因为垃圾 DNA 的突变不会影响功能（尽管对于垃圾 DNA 的非编码功能的替代解释，请参见 Doolittle 2013）。然而，Joyce Havstad 和 Alexander Palazzo（2022）认为，尽管垃圾 DNA 在范例上没有功能性角色，但它满足了实际差异制造者的标准。但由于垃圾 DNA 不被认为与编码 DNA 在因果上平等，这表明 Waters 关于编码 DNA 因果独特性的解释是不完整的。根据 Havstad 和 Palazzo，缺失的组成部分是“因果影响范围”和“因果效力”。虽然垃圾 DNA 确实可以产生因果特定的近效应，但其因果特异性的范围和效力有限，这就是为什么它在因果性方面不被认为与编码 DNA 平等的原因。尽管如此，Havstad 和 Palazzo 认为，垃圾 DNA 在细胞内的因果地位降低并不减弱其重要性。

3. 分子生物学和科学哲学概论

除了分析该领域的关键概念外，哲学家还运用分子生物学的案例研究来探讨科学哲学中更一般的问题，如还原、解释、推断和实验。对于这些哲学问题，来自分子生物学的证据引导哲学关注于理解解决该主题的机制概念。

3.1 分子生物学

分子生物学可以根据被还原的对象的不同而有多种理解方式（参见科学还原的条目）。理论还原涉及一个科学领域的理论是否可以还原为另一个科学领域的理论。相比之下，解释还原（通常与方法论还原相结合）涉及来自较低层次的解释（通常与调查这些较低层次的方法相结合）是否比来自较高层次的解释更好。对分子生物学的哲学关注对这两种还原的意义都做出了贡献（参见生物学还原主义的条目）。

生物哲学首次作为科学哲学的一个分支在 20 世纪 70 年代开始引起关注，当时它提供了一个明显的案例研究，以此来判断一个领域的理论如何归结为另一个领域的理论。具体问题是：经典的孟德尔遗传学是否可以归结为分子遗传学（参见分子遗传学条目）？肯尼斯·沙夫纳（Kenneth Schaffner）使用并发展了恩斯特·纳格尔（Ernst Nagel）1961 年的导出理论归约分析，以论证经典的孟德尔遗传学（T2）归结为分子生物学（T1），并在多年间对其进行了完善（总结于 Schaffner 1993）。形式归约的目标是从分子生物学的定律中逻辑推导出经典遗传学的定律（或其改进后的继任者“现代传递遗传学”T2 _）。这样的推导要求 T2_中不在 T1 中的所有术语都必须通过对应规则与 T1 中的术语相连接。因此，沙夫纳努力寻找“基因”等术语的分子等效物，以及“显性”的谓词术语。大卫·赫尔（David Hull）（1974 年）批评了形式归约，反驳了沙夫纳的观点，并提出，也许分子生物学取代了经典遗传学。然而，大多数生物学领域中缺乏明确的定律，对生物学中的理论归约的相关性产生了怀疑，促使人们将注意力转向解释和方法论。威廉·温萨特（William Wimsatt）（1976 年）强调了通过机制进行分解性解释的重要性，而林德利·达登（Lindley Darden）和南希·莫尔（Nancy Maull）（1977 年）则关注了由部分-整体关系、结构-功能关系和因果关系形成的领域之间的桥梁。

随着新的机械主义哲学的出现（Glennan 和 Illari 2017; Machamer 等人 2000），分子生物学与其他生物学学科之间的关系问题已通过机制的视角进行了分析。生物系统的分解通常揭示了一种分层组织，这导致一些作者提出，较低层次的组成部分被组织为高层次组成部分的基础机制（Bechtel 2006; Bechtel 和 Richardson 2010; Craver 2007; Craver 和 Povich，2017; Craver 等人 2021）。生物学解释可以在不同的描述层次上发生的观念引发了关于较低层次分子解释（通常与研究这些较低层次的方法相结合）是否比较高层次解释更好或更完整的新还原论辩论。在还原主义一方面，有人认为涉及生物学或功能性种类（如有机体、细胞和基因）的较高层次解释最终需要通过分子生物学解释以及更一般的化学和物理实体和相互作用的解释来完成，并且有时需要替换（Bickle 1998，Rosenberg 2020）。作为对还原主义提议的回应，批评者强调了生物相关信息不仅编码在分子相互作用的特异性中，还编码在各种组织和背景特征中，这些特征不能被分子生物学原理所捕捉，例如发展系统的空间、调控和动态特性（Delehanty 2005; Frost-Arnold 2004; Keller 1999; Laubichler 和 Wagner 2001; Love 等人 2008; Robert 2001, 2004）。

避免传统的还原主义-反还原主义二分法，Darden（2005）认为，经典遗传学和分子生物学阐明了顺序操作的染色体和分子机制，每个机制都涉及在不同的时空尺度上运作的不同工作实体。这表明，一个综合性的解释应该取代还原或替代的说法。分子生物学通过整合物理学、化学和生物学的方法而诞生（第 1.1 节），类似的跨学科和综合性倾向也可以在分子生物学与进化生物学在比较系统发育学、发育生物学和癌症研究方面的最新交流中得到证明（第 1.5 节）。综合性方法也被提出，试图将机械解释与其他可能与分子生物学相关的解释形式相协调（下面的第 3.2 节）。例如，有人认为，虽然对于生命的理解（以及获得实验控制和开发新的治疗和技术）至关重要，但分子解释是不完整或不足的，需要通过数学模型来补充，以解释生物现象的动态和数量方面（Bechtel 和 Abrahamsen 2010; Braillard et Malaterre 2015; Brigandt 2013）。这场辩论可以理解为关于分子生物学和系统生物学之间关系的更一般的辩论的一个例子（Bechtel 2020; Bechtel 和 Abrahamsen 2010; De Backer，De Waele 和 Van Speybroeck 2010; Huettemann 和 Love 2011; Marco 2012; Morange 2008; Pigliucci 2013; Powell 和 Dupre 2009; 另见下面的第 3.2 节以及关于女性主义生物哲学、系统哲学和合成生物学以及多重实现性的条目）。

3.2 解释

除了机械主义方法（第 2.1 节）之外，分子生物学中还提出了其他解释理论（Braillard 和 Malaterre 2015）。Philip Kitcher（1989 年，1993 年）提出了一种统一主义的解释理论，并且他和 Sylvia Culp 明确将其应用于分子生物学（Culp 和 Kitcher 1989）。“Watson-Crick”论证模式的前提之一是“有关所讨论等位基因的转录、转录后修饰和翻译”，以及有关所讨论生物体的细胞生物学和胚胎学的细节（Kitcher 1989）。通过实例化适当的演绎论证模式，可以解释遗传交叉中后代表型分布的特定模式：变量用特定案例的细节填充，结论由前提推导而来。

一些作者提出了一种可能性，即基于途径的解释与机械解释是不同的（Boniolo 和 Campaner 2018; Brigandt 2018），尤其是基于以下理由：“一个途径可以通过不同的机制实现，不同的途径可以具有相似的机制，并且可以在不了解其基础机制的情况下发现途径”（Ross 2018: 132）。虽然 Lauren Ross 主张在机械解释和途径解释之间划清界限，但 Stavros Ioannidis 和 Stathis Psillos（2017）提议根据因果途径或结构来修订机制的概念，主张一种只致力于测量或操作变量之间因果依赖存在的简约机械本体论。对于无结构蛋白质可以具有生物学相关功能以及生物分子凝聚物的发现（第 1.5 节），重新引起了哲学对过程本体论的兴趣。过程方法的支持者（Bapteste 和 Dupre 2013; Bickhard 2011; Campbell 2015; Dupre 2012; Jaeger 和 Monk 2015; Jaeger 等 2012; Meincke 2018; Nicholson 和 Dupre 2018）认为过程在本体上是首要的，并且机械解释错误地假设组成生物机制的部分可以独立于它们所涉及的活动或过程而被识别出来。然而，其他作者对过程解释可以在没有“过程所试图取代的机制的形而上学基础”的情况下得到充分的基础提出了质疑（Austin 2016: 639）。

最后，机械解释的概念本身是对分子生物学最近趋势的回应而演变的。传统上，分子生物学中的机械解释被构建为由叙述或图表组成的定性表示。这些表示可以称为“机制模型”（参见科学模型条目），旨在通过模拟我们的想象中机制的工作（Bechtel 和 Abrahamsen 2005）或通过类比于更常见类型的活动（Machamer 2004）来传达直观的理解。虽然定性表示在科学实践中起着重要作用，但它们仍然是高度理想化的（Baetu 2017; Love 和 Nathan 2015）。定量和动态方面缺失或高度简化，已知事实被扭曲以概述追踪单个分子命运的确定性事件序列（更准确的生化描述是涉及碰撞分子群体的一系列前后平衡），每个分子都被假定为刚性结构（忽略了分子的振动和循环通过各种构型），它们相互修改以实现从初始状态到最终状态的变化（从而掩盖了导致相同最终状态的化学途径的潜在多样性以及机制无法对输出做出贡献的替代途径）。数学建模旨在通过正式描述定量、动态和随机方面的分子机制来规避这些缺点，这些方面在叙述和图表表示中无法充分表示。对于理解分子机制的形式方法的使用引起了哲学家们的关注，他们探索了数学建模和计算机模拟在机械解释中的补充和扩展程度（Bechtel 和 Abrahamsen 2010; Brigandt 2013; Braillard 和 Malaterre 2015），或者构成了与严格的机械模式解释有显著区别的一种方式（Braillard 2010; Silberstein 和 Chemero 2013）。

许多生物机制是随机的事实，为机制是否具有规律性的程度引发了一场广泛的辩论（Andersen 2012; Darden 2008），一些作者强调了某些机制的高度不规则性（Bogen 2005）。在分子生物学的情况下，分子机制的固有随机性进一步引导科学家和哲学家质疑传统的“从有序到有序”的分子生物学范式，该范式最初由 Schroedinger（1944）提出，并通过分子相互作用的特异性加强[有关特异性概念的讨论，请参见（Lean 2020）]，并引入一种替代的“从无序到有序”的解释方法（Ilan 2020; Kupiec 等人 2011）。例如，粘附蛋白在分布中的概率偏差足以产生发育中肠道的适量扭曲，而随机基因表达负责生成果蝇眼中蓝光到紫外线敏感细胞的比例。另一个有趣的例子是利用热噪声进行机械工作的分子棘轮机制（Astumian 2001），这导致 Bechtel 和 Bollhagen（2021: 12705）认为机械机制的传统本体论“应该扩展以包括约束和能量学。”

3.3 推断

正如在历史部分中讨论的那样，分子生物学家在很大程度上依赖于模式生物（参见科学模型条目）。例如，对大肠杆菌和酵母的研究为理解各种细胞的遗传机制提供了必要的基础，但是 20 世纪 70 年代重组 DNA 技术的出现使研究人员能够修改模式生物以适应他们的需求。果蝇经常在早期重组 DNA 实验中使用。根据马塞尔·韦伯（Marcel Weber）的说法，“分子果蝇学家通过基因工程将他们喜爱的实验动物改造成了一个高产的系统，用于鉴定和分离他们感兴趣的 DNA 区域”（Weber 2005, 169）。最新的 CRISPR 技术使得修改模式生物更加精确和经济实惠。如今，研究人员经常通过将人类基因或细胞插入动物体内来“人性化”实验室小鼠，以模拟人体生理的某些方面（Piotrowska 2013）。然而，人性化动物并非人类，这意味着研究人员仍然必须证明他们的信念，即这些小鼠与人类足够相似，能够模拟人体生理。相关地，当在人性化小鼠上测试的治疗方法显示出有希望的结果时，研究人员仍然必须证明任何关于该治疗方法在人类中有效性的推断，尽管模型和目标之间存在因果相关的差异。

这个困难，“在不能假设同质性的情况下，将因果概括从一个背景转移到另一个背景”（Steel 2008: 3）被称为外推问题。许多哲学家在分子生物学的背景下探讨了这个问题（例如，Ankeny 2001; Baetu 2016; Bechtel and Abrahamsen 2005; Bolker 1995, 2009, 2017; Burian 1993b; Darden 2007; LaFollette and Shanks 1996; Love 2009; Nelson 2018; Piotrowska 2013; Schaffner 1986; Steel 2008; Weber 2005; Wimsatt 1998）。解决外推问题一直很困难，因为确定模型和目标在因果相关方面是否足够相似往往会陷入一个陷阱，即丹尼尔·斯蒂尔（2008）所称的“外推者的循环”。摆脱外推者的循环的一种方法是将比较的机制进行黑盒处理，而将外推问题视为一个统计问题（参见 Cook and Campbell 1979）。这种方法依赖于从相同的干预中展示出统计显著的结果，从而避免了建立机制相似性的需要。然而，仅仅依靠统计来解决外推问题的一个问题是，它无法证明模型和目标之间观察到的相关性是干预的结果，而不是混杂因素的结果。对于外推问题，更有前途的形式化方法利用了某些概率分布和统计依赖模式对因果结构的变化不敏感的事实（Hernán and Vanderweele 2011; Pearl and Bareinboim 2014）。

避免推断者循环的另一种策略是去除黑匣子并比较两种机制，但主张它们在每个阶段不必在因果上相似才能证明推断的合理性。这种方法避免了循环，因为只需部分了解目标，就可以确定模型的适用性。例如，Steel 认为只需要比较模型和目标中可能存在差异的阶段之后的阶段，因为差异可能存在的点将成为必须产生最终结果的瓶颈。尽管有希望，但也出现了批评。Jeremy Howick 等人（2013）担心确定瓶颈和下游差异需要比 Steel 承认的更多目标信息，可能重新引入推断者循环。朱利安·雷斯（2010）、费德里卡·鲁索（2010）和布伦丹·克拉克等人（2014）提出的另一个批评是 Steel 的方法没有解决掩盖问题，从而可能存在将 X 与 Y 连接的多条路径的可能性。例如，可能存在一种影响结果但不经过机制的下游阶段的上游差异。（这个问题在下面的第 3.4 节中再次讨论。）巴埃图（2016）提出的第三个问题是，机械解释经常结合来自各种实验设置的数据，从而创建了一个在任何细胞或生物体中都不存在一致机制支持的理论嵌合体。相反，正如几位作者也指出的（Huber 和 Keuck 2013；Lemoine 2017；Nelson 2013, 2018），感兴趣的机制通常首先被规定，然后在许多不同的实验生物体中逐个验证。结果就是 Mael Lemoine（2017）所称的“理论嵌合体”，即由异质的部分模型支持的假设。在外推的嵌合体观点上，所有一对一的类比可能都有效，然而总体理论嵌合体模型失败了。

3.4 实验

分子生物学的历史部分上是关于设计用于探索生物体中的大分子机制的实验技术的历史。哲学家们则将分子生物学视为理解科学中实验如何运作的案例研究——它如何促进科学发现，区分相关性与因果关系和构成关联性，以及在竞争性假设之间做出决策（Marcum 2007; Baetu 2019; Barwich and Baschir 2017; Craver and Darden 2013; Rheinberger 1997; Weber 2009, 2008, 2005; 另请参阅生物学实验[链接到“生物学实验”条目])。

林德利·达登专注于科学家构建、评估和修订机械解释现象的策略；在她看来，发现是一种逐步、增量和迭代的机制阐明过程。例如，在 20 世纪 50 年代和 60 年代，分子生物学和生物化学的科学家们采用了各自的实验策略来阐明将 DNA 与蛋白质合成机制联系起来。分子生物学家通过实验技术如 X 射线晶体学和模型构建，从 DNA 出发，了解 DNA 的结构如何决定其与哪些分子可以相互作用；生物化学家同时通过体外实验系统，从蛋白质产物出发，了解构建蛋白质所需的化学反应和化学键合。他们最终在 RNA 上相遇，导致了沃森著名的机制模式 DNA → RNA → 蛋白质。达登指出，与哲学上难以理解相反，分子生物学家是“前向链接”，而生物化学家是“后向链接”，利用他们所了解的工作实体和活动信息来推断蛋白质合成机制中接下来或之前可能发生的事情（Darden 2006a：第 3 章，第 12 章；Craver 和 Darden 2013：第 10 章）。

Tudor Baetu（2019）尝试使用炎症反应机制作为案例研究，对分子生物学中的发现过程进行重建。他在 Bechtel 和 Richardson（1993）的基础上认为，分子生物学研究通常涉及在标准化实验模型的背景下开发，通过这些模型可以系统地复制现象。例如，炎症的实验模型指定了一个可复制和可识别的研究对象，即可能包含在其时空边界内产生皮肤炎症反应所需的所有因果成分的实验设置。通过系统地针对描述实验设置的变量，可以确定假设的机制组成部分，希望证明实验设置和其组成的物理系统的特定变化会导致所研究现象的变化（Craver 和 Darden 2013）。然而，与机制文献中提出的“水平化”相互可操作性解释不同（Craver，Glennan 和 Povich 2021；Craver 2007；科学中的机制条目），Baetu 认为分子生物学实验只能产生因果中介的证据，这只能允许对“平坦”机制进行重建，其中分解级别被因果描述的粒度级别所取代[类似观点见（Fazekas 2022；Harinen 2014）]。最后，机制必须“重组”以展示其如何产生现象（Bechtel 2011）。在实践中，机制的重组通常依赖于体外重组实验（Weber 2005；Matlin 2022）或数学模型（Braillard 和 Malaterre 2015），旨在证明组成部分的组织、作用和具有机制解释中描述的属性可以并且理想情况下足以产生所研究的现象。基于分子生物学对化学本体论的理论承诺或对实验技术工作原理的理解（Weber 2009），对实验中测量和操作的变量进行物理解释，也是重新构建机制的重要要素。

分子生物学的实验也参与了关于“关键实验”可能性的哲学讨论。如果一个实验被设计成通过推翻其他竞争性假设来确认一个假设，那么这个实验被认为是关键实验。但是，皮埃尔·杜汶指出，关键实验的概念本身假设已知的竞争性假设集包含了所有可能的解释，以至于推翻除一个假设以外的所有假设可以推导出最后一个假设的确认。然而，杜汶警告说，如果实际上存在未知的替代假设，而这些假设没有被考虑在竞争性假设集中，那么推翻并不能保证最后一个假设的确认（关于皮埃尔·杜汶的条目，请参见[链接到“皮埃尔·杜汶”条目]）。马塞尔·韦伯分析了分子生物学中两个著名的发现事件，彼得·米切尔对氧化磷酸化机制的阐明（韦伯 2009 年）和梅塞尔森-斯塔尔实验证实了沃森和克里克提出的半保守性 DNA 复制机制（韦伯 2005 年：第 4 章），以提供关键实验如何工作的不同视角。他得出结论，在这两种情况下，实验产生了有力的证据支持一个机械性假设，同时排除了当时提出的最重要的竞争性解释，从而接近了关键实验的理想。然而，韦伯认为，我们应该将梅塞尔森和斯塔尔的实验结果的快速接受理解为对最佳解释的推理（与杜汶的演绎特征相对）。 Meselson 和 Stahl，Weber 声称，他们采用了 DNA 复制的生理机制，然后将其嵌入到一个“实验机制”中；这个实验机制随后产生了重型与轻型 DNA 的观察数据模式。此外，任何关于 DNA 复制的假设都必须满足已知的生理机制所施加的机械约束——即 DNA 是一个双螺旋结构，并且 DNA 中的核苷酸序列需要在后代中保持不变。因此，Duhem 对未知替代方案的担忧得到了缓解，因为已知的机械约束限制了可能产生该现象的假设集合。根据 Weber 的观点，机械约束将 DNA 复制的可能假设集合缩小为半保守复制、保守复制和分散复制；然后，在该集合中，Meselson 和 Stahl 设计了一个实验机制，使得半保守复制成为他们发现的数据模式的最佳解释。

4. 结论

分子生物学的历史概述揭示了遗传学家、物理学家和结构化学家在一个共同问题上的最初汇聚：遗传的本质。每个学科领域的概念和方法论框架在最终确定 DNA 的双螺旋结构（被构想为一种信息分子）以及基因复制、突变和表达的机制方面达成了统一。有了这个最近的历史，分子生物学的哲学家们审视了该领域的关键概念：机制、信息和基因。此外，分子生物学为解决科学哲学中更一般的问题提供了案例，如还原、解释、推断和实验。

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Other Internet Resources

Elof Carlson video interview (on Muller’s Research), DNA from the Beginning.
Hershey-Chase Experiment (flash), The McGraw-Hill Companies.
Sanger Method of DNA Sequencing, DNA Learning Center.
The Semi-Conservative Replication of DNA, iBioMagazine.
The Southern Blot, Medical Research Council, YouTube video on the discovery of the structure of DNA.

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