生态遗传学 ecological (Michael Wade)

首次发布于 2021 年 11 月 19 日星期五

生态遗传学是研究基因变化与生物和非生物环境特征之间关系的广泛领域。在种群遗传学理论中，环境在适应性进化中的作用往往隐藏在基因频率动态的递归方程中，常见假设是恒定选择系数意味着基因型、表型和适应度之间的恒定关系与环境无关。相比之下，生态遗传学的中心焦点是基因变异与环境变异之间的因果关系，其中明显的（尤其是离散的）表型变异被认为具有潜在的遗传成分。在过去十五年内，分子工具的出现和分子生态学的发展在生态遗传学领域大大拓宽了概念范围。

生态遗传学的起源可以追溯到“现代综合”（Huxley 1942），在这里，通过 R. A. Fisher、S. Wright 和 J. B. S. Haldane 的理论工作，以及 J. Huxley、T. Dobzhansky 和 H. J. Muller 的概念性工作和有影响力的著作，遗传学和达尔文进化被整合在一起。从这些遗传学的开端开始，很自然地，许多进化研究集中在导致种群内基因和基因型频率变化的力量上。在这种以遗传学为中心的观点中，四种进化力量（突变、随机遗传漂变、自然选择和基因流）在种群内部和种群之间起作用，导致微进化变化。这些力量共同作用，将种群内的遗传变异转化为物种之间更多或更少永久的遗传变异。在足够的时间内，微进化力量被认为足以解释高级分类群体特征的宏观进化模式。简而言之，进化遗传学领域的中心挑战是描述四种进化力量如何塑造基因、基因组和物种多样性的模式，特别强调自然选择在几种进化力量中的主导作用。

然而，基因中心的观点并不是大部分野外研究人员的主要研究重点或挑战，这些人包括博物学家、动物学家和生态学家。他们的关注点类似地集中在自然选择上，因为这是唯一能够产生适应性、即生物体与其环境之间适应性的进化力量。然而，它的重点在于环境在适应中的作用。生态遗传学是研究进化过程的学科，特别是自然选择中的适应性，在生态背景下，以解释自然界中观察到的表型模式。进化遗传学倾向于成为建立在孟德尔定律基础上的应用数学分支，而生态遗传学则根植于理论与野外和实验室经验观察之间的相互作用。

1. 简介

在本条目中，我简要回顾了生态遗传学研究的历史，以及它最近如何与分子遗传学方法在分子生态学这一子领域中整合。生态遗传学中的大多数研究都始于自然界中两种最突出的模式之一：

适应性，即生物体与其环境之间的“适应”（请参阅适应度条目）；或者，
多态性，通过自然选择在单一种群中维持两种或更多表型或遗传形式。

随着分子生态学的发展，后者可以显著扩展到在系统发育背景下探索物种之间的表型差异。这使得更深入地调查有利于物种间适应性表型分化的环境成为可能。此外，用于系统发育学的相同分子方法通常可以修改为识别导致这些种间表型的基因或染色体区域（Gibson 等人，2020 年 [其他互联网资源]）。

最早的研究试图记录自然选择在野生种群中的作用，以支持达尔文的理论。在这样做的过程中，这些研究试图证明自然选择对野生种群的特征不仅是一个历史性的因果力量，而且它也在当今继续影响着这些特征。在渐变论的假设下，不清楚自然选择是否会作用于野生种群中的表型，更不用说解释物种间的表型差异了。许多最早的生态遗传学研究的起始观察，即最感兴趣的表型，是显著的表型多态性，例如蝴蝶翅膀上的斑点图案、蜗牛壳的条纹图案或染色体重排的多态性。这些要么已知具有遗传基础，要么可以安全地假定有遗传基础。

尽管自然选择是唯一能解释适应性的进化力量，但几种进化力量单独或结合起来可以维持一种遗传多态性，至少是暂时的。因此，在解释物种内的多态性时，将因果代理分配给单一进化力量通常比解释适应性更困难。在这些显著多态性的研究中，自然选择被“特权”为四种进化力量中的一个，至少在一定程度上解释了它们的维持，部分原因是生态遗传学的奠基人之一 E. B. Ford 与 R. A. Fisher 有着广泛的合作（参见 Ford 1975）。在早期时期（1928-1950 年），对维持遗传多态性的因果代理的问题在很大程度上是通过定义而不是经验观察来解决的（见下文第 2 节：经典生态遗传学和多态性）。也就是说，只有那些罕见形式被认为“太常见”而不能通过反复突变来解释的多态性才被认为适合研究。此外，如果物种很丰富，那么随机遗传漂变同样可以被排除为相关过程。事实上，生态遗传学中最持久的争议集中在自然选择是否能解释观察到的多态性频率，或者这些频率的变化是否表明随机遗传漂变起着重要作用（例如，关于沙漠一年生植物 Linanthus parryae 的花色多态性解释，可参见 Schemske 和 Bierzychudek [2001]）。

在后期（1966 年至今），随着等位酶和分子遗传学的出现，允许对遗传多态性进行更少偏见的研究样本。对等位酶和单核苷酸多态性的现代特征和分析仍保留了早期对自然选择作为塑造遗传物质的最重要进化力量的强调。换句话说，物种分化模式的适应性解释往往优于非适应性解释（参见 Dapper 和 Wade [2020] 对生殖基因物种快速多样化原因的最新评论）。

生态遗传学始于现代综合理论的主要理论方面已经形成，适应的奇迹是明显的，但实际上很少有自然选择行为的实证例子可用。通过渐变实现适应性完美需要长时间，其中

… 一个非常微小的选择效应作用很长时间将相当于一个作用时间比例较短的更大效应（R. A. Fisher 1921，与 S. Wright 通信中引用自 Provine [1986: 247]）

然而，非常弱的自然选择对于生态遗传学的目标——阐明野外自然选择的作用——构成了障碍。因此，将焦点转向理解强烈自然选择在维持可见遗传多态性中的作用是可以理解的。正如其创始人 E.B.福特所说，

它 [生态遗传学] 提供了研究当前演化过程的实际手段，也是唯一直接的手段。(1975: 3)

传统生态遗传学研究对自然选择的当前作用的关注在过去二十年中以几种方式得到了拓展。首先，早期的研究倾向于关注单个种群的进化，而现在生态遗传学中显著强调种群遗传结构、元种群以及迁移、灭绝和殖民对进化和适应过程的作用（例如，Goodacre 2002）。其次，早期的研究强调显著的多态性或染色体重排及其对适应度的影响，而 20 世纪 60 年代末生物化学遗传学的出现显著拓宽了表型的范围，首先是将电泳方法应用于种群研究。这些研究揭示了新的生物化学表型中丰富的“隐藏多态性”，即酶迁移的生物化学表型。这些方法将生态遗传学的领域从经典的“显著表型多态性”（如颜色、形状和行为）拓展到酶功能的生理领域。然而，对功能性生物化学表型的新强调并没有改变该领域的解释或因果框架。确定自然选择在维持酶多态性中的作用，例如乙醇脱氢酶（参与环境醇的解毒）的快/慢多态性、超氧化物歧化酶（催化游离氧自由基的去除）或酯酶（参与许多昆虫中杀虫剂的解毒）的作用成为研究的主要焦点，目的是找到酶变体的选择基础，即它们在物理和动力学特性上的差异。实际上，选择主义和中性主义学派之间关于“平衡”多态性维持的争议根源（参见 Lewontin 1974）在于早期生态遗传学研究中关于随机遗传漂变与自然选择的争议（见下文）。

近年来 DNA 测序技术的出现开启了分子系统发育学和分子生态学的增长。这项新技术不仅增加了一个新的表型，还为生态遗传学研究增添了一个更加显著的历史（系统发育）维度。分子系统发育学和比较序列分析已成为研究塑造 DNA 序列的进化模式和过程的主要现代工具。这些方法加强了关于生物地理学、物种形成和适应性的推断，特别是关于伴随生态释放和适应性辐射而进行的分类谱系多样化。它们将焦点从物种内的多态性转移到了类群间的多样化（例如，Kostyun 等人 2019 年），并允许研究单个基因的历史（Gibson 等人 2020 年 [其他互联网资源]）。例如，生态基因组数据使得能够重建番茄属野生番茄种类 Solanum pimpinellifolium 通过与一种密切相关的特有物种 Solanum cheesmaniae 的杂交和内源过程入侵加拉帕戈斯群岛的过程。此外，与特有物种相似的橙色果实颜色的适应性表型与 Solanum 基因组中包含已知果实颜色位点的两个内源区域相关联，支持适应性收敛是由内源过程在遗传上促进的推断（Gibson 等人 2020 年 [其他互联网资源]）。

特别是通过这些基于 DNA 的方法，已经识别出两种新的模式。第一种是“纯化选择”的盛行，其中自然选择的保守力量被视为多样性的障碍。正是自然选择在分子水平上的保守方面赋予了对模式生物的遗传结构与人类遗传学的研究以力量。第二种模式是发现存在古老多态性的存在，分子遗传变异的年龄可能大于其发生的物种或类群。自然选择仍然是现代序列研究中的特权解释力量。事实上，对于独特的分子模式的搜索、表征和解释，如密码子偏好和选择性扫描，已经提高了自然选择在进化研究中的焦点解释力量。也就是说，在 DNA 序列中对冗余密码子的非随机或偏倚使用被视为证据，尽管它们对氨基酸序列没有影响，但冗余密码子并非在功能上都是等效的，因为一些允许更有效的基因表达。这被视为证据，表明自然选择是全能的，甚至能影响遗传物质的最小和最不显著的组成部分。

在这篇文章中，我回顾了经典的生态遗传学，然后讨论了随着该领域从单个种群扩展到遗传结构化的种群以及从表型到生化和 DNA 序列多态性而出现的新型过程和解释。我将展示，关于随机遗传漂变和自然选择在进化中的作用的中心早期争议，尽管生化和 DNA 序列数据的可用性提供了明显的技术改进，但这一争议至今仍在继续。也就是说，更精细的尺度或更还原论的遗传数据尚未导致对生态遗传学基础的原始概念问题的解决。

2. 经典生态遗传学和多态性

从历史上看，生态遗传研究的起点是发现自然种群内的变异，即表型多态性。随后的目标是三重的：

确定多态性是否具有遗传成分;
确定每种多态类型的频率及其空间和时间变异性; 和,
确定自然选择如何维持多态性，单独或与其他进化力量结合。

Ford 将遗传多态性定义为

…在同一地区同时出现物种的两种或更多不连续形式，其比例使得其中最稀有的形式不能仅通过反复突变来维持。(1975: 109; 另请参阅 Ford 1940)

尽管反复突变可以在突变-选择平衡下无限期地维持多态性，但在这里，Ford 显然对自然选择在维持多态性中发挥更积极的作用感兴趣。早期人口遗传学理论的发展特别是 Fisher (1930) 的发现有助于完成第一个任务。Ford 解释这些发现意味着自然发生的不连续表型变异“几乎总是遗传的”。这种推理源于理论发现，即在大群体中，一个等位基因（或染色体倒位）的正负适应度效应不太可能完全平衡。因此，具有罕见中性突变的个体数量与其起源以来的世代数量成正比。此外，如果真的是中性的话，这种等位基因将通过大群体的随机遗传漂变在人口中传播得如此缓慢，以至于...

生态遗传学要求的微妙平衡将会被环境变化和生物体的遗传装备所打破（Ford 1975: 110）

在中性等位基因达到可观频率之前。此外，作为持久多态性原因的经常性突变被认为是最不可能的，事实上，这种进化原因被 Ford 明确排除在遗传多态性的定义之外（见上文）。因此，生态遗传学的创始人认为中性遗传多态性是一个异常罕见的事件，因此，这种多态性是强烈、积极自然选择的标志。

Ford（1940）进一步区分了两种选择性多态性，即瞬时多态性和平衡多态性。瞬时多态性是由于新的有利突变在通过自然选择取代其祖先等位基因的过程中引起的，这被认为是不太可能的，因为“…有利基因通常已经被纳入物种的遗传构成中”（Ford 1975: 110）。这样的陈述反映了这样一种观点，即自然界中的生物通过费雪渐进式自然选择的长期作用过程而精巧地适应其环境（参见自然选择条目）。这是对当前行为文献中更明确的适应主义观点的序曲（参见 Shuster＆Wade 2003 的评论）。将进化过程视为主要是对现有生物适应性的完善是费雪进化遗传学理论的一个重要组成部分（Wade＆Goodnight 1998）。

从上述福特的著作中引用的内容可以清楚地看出，对于间断性表型多态性存在遗传基础及其通过自然选择维持的假设，但这些原则也可以在一个陈述中找到：

鉴于这些考虑，很明显，如果任何单因子性状普遍存在，那么它必定具有一定的【适应性】价值。事实上，甚至可以肯定，即使其频率只有 1%，它也一定受到了选择的青睐。（福特，1975 年：110）

因此，生态遗传学家的主要目标是准确辨别自然选择是如何通过作用于不同性别、生活史的不同阶段、不同地点或生物体生命周期中的不同时期的相对强度的对立适应效应来维持平衡多态性的。

雌雄存在被福特讨论为平衡多态性的一个典型例子，因为

很明显，雄性增加而导致雌性减少，或反之，都会受到选择的阻碍。（福特，1975 年：111）

费雪（1930 年）首次提出，由于每个个体都有一个母亲和一个父亲，雄性的平均适应度必须等于雌性的平均适应度乘以性别比，表示为雌性到雄性的数量比（即，每个雄性的平均交配伴侣数量；另见舒斯特和韦德，2003 年，第 1 章）。因此，适应度随稀有度增加，而在这种情况下，每当种群性别比偏离单位时，一种能增加少数性别出生数量的基因将具有选择优势。因此，单位性别比是一个稳定的、平衡的多态性，在许多物种中通过性染色体决定性别实现，福特称之为“内置的”遗传开关机制”，类似于贝氏拟态。一般来说，构成表型多态性的两种不同类型的适应度必须相等，才能通过自然选择在种群中保持在一个中间平衡频率（达尔文 1871 年，第 II 卷，第 14 章中指出的一个观点）。然而，维持平衡多态性所需的选择力平衡与维持等性别比所需的选择力平衡非常不同。将存在不同性别作为平衡多态性的一个例子是具有误导性的，或者至少不够充分，无法代表维持一般平衡多态性所需的选择力。

3. 经典生态遗传学、种群规模和自然选择

创始生态遗传学家否认了随机遗传漂变在进化中的重要作用（请参阅有关遗传漂变的条目）。随机遗传漂变与具有恒定效应的单基因自然选择的理论相互作用可见于图 1。费希尔在他的进化理论中假设自然种群达到或维持非常大的规模，正如他与 S.赖特通信中所见（费希尔于 1929 年 8 月 13 日致赖特的信件，见普罗温 1986 年：255），他在信中表示“我相信 N 通常必须是行星上的总人口，在性成熟时进行统计”。同样，根据他的知识传记作者 W.尤因斯：

费希尔从未像他应该那样多关注 [有效种群规模] 的概念...并在他的分析中使用了极高的种群规模（高达 1012），这在一般情况下肯定过大。（2000 年：33）

对于如此巨大的种群规模，选择和漂变之间的阈值（见图 1），由有效种群规模 Ne 确定，对进化没有太大影响。也就是说，随机遗传漂变的强度与（1/2Ne）成正比，非常非常微弱，即使具有非常小的 s 值的基因，其进化命运也完全由选择决定。这就是“费雪渐变论”的本质——非常小的选择力在足够长的时间内可以对适应产生影响，类似于具有较大效应的基因在较短时间内产生的效应。对于非常大的 Ne，随机遗传漂变的领域受到极大限制，而自然选择的领域扩大（见图 1）。

图 1. 随机遗传漂变和自然选择的相互作用。选择强度由单个基因的选择效应 s 来衡量，随机遗传漂变的强度由（1/2Ne）表示，其中种群具有有效大小 Ne。当 s 超过（1/2Ne）时，基因的进化命运主要由自然选择决定。当 s 小于（1/2Ne）时，基因的进化命运主要由随机遗传漂变决定。因此，自然选择（上部）和随机遗传漂变（下部）的进化领域由有效种群规模确定的波状边界分隔。【图 1 的扩展描述在附录中。】

然而，生态遗传学家并没有完全将随机遗传漂变视为一个重要的进化力量，原因与费雪相同。生态遗传学家利用标记-重捕方法进行的野外观察记录了长期研究的大多数自然种群中一代到一代的种群规模波动，达到或超过一个数量级。因此，生态遗传学家认为小的局部种群规模并不罕见。事实上，福特认为

… 生态遗传学认为，生物体自动生成其自身的丰富度和稀有度循环，并且与这些循环相关的选择压力的变化可能极大地增加进化速度；（Ford 1975: 36）

尽管小种群大小时漂移可能最为有效，但在生态遗传学中，随机遗传漂变仍被认为是一个无关紧要的进化力量，因为自然选择被认为在种群数量下降期间特别强大。也就是说，自然选择的强度与种群密度呈负相关。因此，随着种群大小和 Ne 由于环境压力而下降，自然选择的强度增加，使得领域之间的边界（图 1）总是有利于选择。最小的种群显示出很少的表型变异，这被视为它们是最适应或最适应的种群的证据。因此，小种群中缺乏表型变异是因为在前一时期的下降期间被自然选择淘汰了。相反，在种群增加期间，环境压力很小，因此自然选择较弱，更容许变异。这种松弛选择的概念为 Ford 提供了一个原因，解释为什么在大型和不断增长的自然种群中观察到罕见的表型变异增加。如果选择压力与种群大小成反比增加，那么随机遗传漂变在进化中的作用必须受到极大限制。

此外，Ford（1975: 38）认为，生态遗传学研究清楚地表明，在自然界中，基因的选择优势通常超过 25％，并且经常远远超过这个数值。参考图 1，这意味着自然种群中 s 值的范围明显高于 0.01，即使在非常小的种群中，基因也牢固地处于自然选择的范畴之内。

此外，Ford 认为，选择压力的强度不仅经常会改变，而且其性质也经常会随着密度的变化而改变，因为...

...当生物丰富时，或者当植物和动物形态发生变化时，生物的适应需求也会发生变化（Ford 1975: 39）

实际上，他认为由于丰富度变化引起的波动选择压力“使赖特的平衡转移进化理论”失效，他称之为“牵强”。有趣的是，福特及其同事认为，赖特所假设的基因亚群细分将促进快速进化，但原因与赖特截然不同，并通过不同的遗传机制实现（自然选择而非随机遗传漂变、局部选择和种群间选择）。福特（1975 年：40-44）认为，将一个大规模、地理范围广泛的种群细分为相对较小的群体促进了快速进化，因为，

… 当种群占据一系列受限栖息地时，它们可以独立地适应每一个局部环境，而当分布在更大的区域时，它们只能适应 [通过自然选择] 那里的各种条件的平均值。然而，这要求适应不能不断地被从一个小殖民地流入另一个小殖民地的移民所破坏。

在这里，他提出了在没有迁移的情况下对当地条件进行专门适应和在存在迁移的情况下对全球条件进行广义适应之间的权衡。用现代术语来说，这被称为基因型与环境的相互作用，其中基因的选择效应 s 随环境的变化而变化。一个基因在一个环境背景下可能是适应的（即 s>0），但在另一个环境下可能是不适应的（即 s<0）。在不同当地环境之间的迁移会混合适应和不适应的选择响应，并减少基因频率变化的平均幅度。从这个意义上讲，适应度的基因型与环境的相互作用被视为一种进化约束，因为它限制了基因频率变化的速率。这种约束可以通过停止基因流和在不同当地环境之间混合基因来简单地消除。因此，如图 1 所示的固定选择效应必须被视为跨环境变量选择效应的平均值。很明显，当栖息地之间存在基因流时，相反符号的大的当地效应必须被平均，而平均化往往会减少基因选择效应的幅度。福特还提出，遗传机制涉及“平衡适应其自身当地环境的基因复合物”。也就是说，他声称基因之间的相互作用，或者叫做上位性，对于当地适应起到了作用。因此，福特在他关于快速进化的案例中引用了适应度的基因型与环境的相互作用以及基因-基因相互作用，尽管两者都减少了基因的平均选择效应。这一论点也与他声称一个基因的适应优势在自然种群中通常为 25%相悖。这两种相互作用改变了自然选择与随机遗传漂变之间分隔阈值的描绘（图 1）；事实上，它们倾向于提高这一阈值，从而增加随机遗传漂变的领域。在转向相互作用效应之前，我将使用来自自然种群的数据，检验生态遗传学中随机遗传漂变的一个代表性讨论。

4. Sewall Wright 效应

研究了蛾类 Panaxia dominula（Fisher＆Ford 1947）的一个小自然种群中几种翅膀颜色变体的分离，使用标记-捕获技术进行了调查，这是所有进化研究中一个单一种群进行了最长时间连续研究的案例之一。Fisher 和 Ford 的目标是确定变体（medionigra，一个杂合子，和 bimaculata，一个纯合子）频率的年度波动是更好地由自然选择还是随机遗传漂变解释。（蜗牛 Cepea nermoralis 的条纹图案是关于自然选择和遗传漂变相对作用的类似讨论的主题 [Cain＆Shephard 1954; Cain＆Provine 1992; Millstein 2008, 2009]。）他们从分析中推断

一般来说，自然种群受选择作用的结论，如本研究所致力于的那种情况，受到时间和强度不断变化的选择作用的影响，并且具有足够的幅度，足以导致所有基因频率的波动变异，这与其他野生种群可观察频率研究的结论非常一致。...然而，我们认为，人们尚未充分强调这一事实对于那种认为这种基因比率的波动对于那些可能在非常小的孤立种群中偶然发生的基因比率波动赋予特定进化重要性的理论是致命的。...
因此，我们的分析是第一个可以测试野生种群中随机存活和选择所起作用的相对部分的分析，它并不支持偶然波动在进化中具有任何重要意义的观点。（Fisher＆Ford 1947：171, 172；Provine 1986：423 引用）

通过这篇论文，费舍尔和福特将长期以来赖特和费舍尔之间关于自然选择和随机遗传漂变在进化中相对作用的辩论从理论转移到了实践。令人惊讶的是，在第一项仅有八年观察单个基因座具有不同等位基因的研究中，他们确信地否定了赖特的理论和随机遗传漂变。

在他对他们的分析的回应中，Wright（1948）首先指出，他的进化理论明确涉及几种力量的同时作用（选择、漂变、突变和迁移），并坚决拒绝了 Fisher 和 Ford 的范式，即选择或漂变单独负责所有观察到的基因频率波动（请参阅人口遗传学条目）。Wright 指出，为了得出他们的统计结论，Ford 和 Fisher 必须包括十年前的基因频率数据，这是更仔细研究之前的一个时期，特别是一个没有人口规模估计的时期。没有这个早期数据点，平均波动就会小得多，不显著。他指出，就像人口数量的标记-再捕获估计一样，基因频率本身就是估计值，根据报告的样本大小，这些估计值的变化占了 Fisher 和 Ford 试图解释的观察到的方差的一半以上（55.2%）。然后，他指出，如果假设只有自然选择的单一解释，那么即使没有抽样方差，观察到的基因频率波动也是如此之大，以至于等位基因选择系数的时间变化必须范围从接近致命（或不育）到巨大优势（即从-0.50 到+0.50）。然而，Fisher 和 Ford（1947）没有提供任何环境因素作为选择因素的相似水平的时间变化的迹象。莱特认为，分析中使用的有效种群大小几乎肯定过大，可能超过一个数量级，费舍尔和福特没有尝试估计预期会降低有效大小的因素，比如繁殖数量的时间变化，幼虫中的非随机死亡（死亡在家族内聚集，可能影响经历> 85% 蛹期死亡的病毒感染的物种），或者后代数量变化的其他原因（比如雌性中卵数量的变化或雄性中交配数量的变化）。在一次坚决的回应中，费舍尔和福特（1950 年）将基因频率中的偶然或随机波动标记为莱特效应，这个术语一直被视为随机遗传漂变的同义词至今。

福特（1975 年：146）在涵盖更多年份的更大数据集的基础上重新审视了这次交流，并认为莱特在每个方面仍然是错误的。福特还表明，对于更稀有的基因，选择性优势差异很大，从-0.10 到+0.20 不等，并且没有证据表明杂合子有优势。然而，在这些数据中，他并没有发现预期的选择强度与种群大小之间的负相关。在接下来的几十年里，来自各种其他生物和自然种群的数据已经变得可用，对这些数据的审查使福特得出结论：

因此，不再可能将随机遗传漂变或突变归因于控制进化的任何重要部分。（1975 年：389）

因此，在其创立时期，生态遗传学始终坚定地支持自然选择作为进化变化的统一解释。（后来的实验室研究表明，在发育过程中，颜色图案的表达对热环境敏感或可塑，因此基因频率估计可能存在显著的测量误差，这是另一个变异源，未在福特的分析中考虑。它倾向于削弱基因型与表型之间的联系，从而削弱选择作用于表型和基因型之间的关系。此外，经验证据发现，正如赖特所预期的那样，种群规模的时间波动、雌性繁殖力的巨大方差以及性选择将有效数量减少到费舍尔-福特估计的一半以下。此外，更仔细的研究已将福特对平均基因选择系数幅度的估计减少约三分之二 [参见 Cook＆Jones 1996]。）

5. 相互作用及其对自然选择和随机漂变之间阈值的影响

存在基因型-环境互作（G×E）或基因-基因互作（上位性或 G×G）会极大地复杂化选择系数的估计。像福特这样的生态遗传学家假设这种互作可能会随环境（包括密度）或遗传背景的变化而改变基因选择系数的符号。这种选择效应的逆转需要所谓的“交叉型”G×E 反应规范或 G×G 的加性-加性上位性（Wade 2002）。交叉型 G×E 的最简单模型包括两个备选环境 E1 和 E2 中的加性选择（即，在第一个环境中，基因型 AA、Aa 和 aa 的基因型适应度分别为 1+2s、1+s 和 1，在第二个环境中则相反排序），其频率分别为 fE1 和 fE2。随着两个环境在频率上的波动，无论是空间上还是时间上，A 等位基因的选择效应在幅度和符号上都会发生变化（见图 2）。根据备选环境的相对频率以及它们之间的基因流或迁移量，A 等位基因平均上可能是一个“好”基因或“坏”基因，关于适应度，可能是一个主要效应基因或次要效应基因，甚至是一个中性基因，如果这两个环境同样丰富。两个环境之间的迁移量越小，当地适应程度就越大，这是理论和福特所建议的（见上文）。然而，根据费舍尔理论，基因的平均选择效应必须小于特定时间和地点的平均观察值，因为长期平均值包含正值和负值的 s。此外，随着当地环境条件持续波动导致当地价值 s 的符号发生变化的程度增加，A 等位基因对适合度的平均影响也会向下移动，从选择的领域移动到漂变的领域，正如 Wright 所建议的那样。因此，Ford 所想象的那种人口细分方式，即在每个地方都有选择作用，尽管方向不同，实际上创造了而不是消除了随机遗传漂变的增加机会。

图 2. 当存在基因型-环境互作或加性-加性上位遗传时，随机遗传漂变和自然选择的相互作用（见文本）。单个基因的选择效应 s 的大小会随着由基因流连接的替代环境 fE1 和 fE2 的频率变化或交互位点上替代等位基因 pB 和 pb 的频率变化而改变。因此，基因的选择效应和有效种群大小都不保持恒定。因此，与图 1 相比，自然选择和随机遗传漂变领域之间的阈值边界大大扩大，这意味着在 s 和 Ne 的广泛值范围内，这两种力量发挥着或多或少相等的进化作用。此外，这种互动的方式打开了这样一种可能性，即在基因演化过程中，其他位点上替代环境或替代等位基因的相对频率变化可能会将基因的选择效应从选择的领域移动到漂变的领域，反之亦然。【图 2 的扩展描述在附录中。】

对选择的“基因”视角产生非常相似的影响的原因是加性-加性外显性相互作用（Goodnight & Wade 2000；Wade 2001, 2002）。这种 G×G 的最简单模型，涉及位点 A 和 B 之间的相互作用，每个位点都有不同等位基因，导致对 A 等位基因作用的平均基因选择系数为 s(pB−pb)，其中 pB 和 pb 是在 B 位点的不同等位基因的频率，这些基因在 A 位点的加性-加性模型中相互作用。B 位点的不同等位基因的相对频率决定了 A 等位基因是“好”基因还是“坏”基因，是主效基因还是次要适应效应基因，甚至是中性基因，当背景等位基因同样丰富时（即，pB=pb）。每当其外显性配对基因的等位基因频率发生变化，无论是通过漂变还是选择，A 等位基因的选择效应也会发生变化，并且，类似于 G×E 的情况，它移动自然选择和随机漂变领域之间的边界（图 2），增加后者的领域，以牺牲前者。

6. 同工酶变异与漂变与选择之争

使用显著多态性来研究各种不同进化力量的相对作用的中心问题是，它们对于适应功能或遗传变异量都不是遗传多样性的无偏样本。事实上，Ford（见上文）采用的遗传多态性定义融合了这两种偏见的本质。有一段时间，人们认为“我们困境的解决方案在于发展分子遗传学”（Lewontin 1974: 99）。随着电泳技术的出现，几乎可以研究任何生物的蛋白质的氨基酸序列，并且首次可以量化基因组中的遗传多样性水平，以氨基酸替换的形式。

用电泳可以测量两种遗传多样性指标：

多态位点的数量；以及，
每个个体每个位点的平均杂合度。

从对多种物种的研究中估计，15-40%的位点是多态的，平均个体在其基因组的 5-15%处是杂合的。由于这种技术主要测量导致电荷变化的氨基酸替代，即所有可能的氨基酸替代的三分之一，可以推断这些是显著低估了实际水平的遗传多样性水平。遗传变异是普遍存在的，大多数基因是多态的这一结论是不可避免的。对同工酶变体的适应功能和在生理水平上的平衡选择的探索随之而来，就像在生态遗传学的最早研究中一样。

然而，观察到的遗传多态性水平为进化遗传学的数学理论提出了一个无法逾越的问题。遗传变异的数量太大，无法用福特及其同事在自然种群中显著表型多态性观察到的平衡选择类型来解释。基本问题在于，为了解释观察到的同工酶多态性水平所需的选择性死亡数量超过了几乎所有物种的繁殖过剩。这就是遗传学焦点必须与生殖和生存生态学相结合的地方。Haldane（1957）将此称为“自然选择的成本”，也称为替代负荷。换句话说，如果独立选择的同型基因型的死亡率（也称为“分离负荷”）超过了种群产生的总后代数量。因此，Kimura（1983）提出了他的分子进化中性理论，该理论基于这样的理论观察：新突变等位基因的选择性系数 s>0 被固定的概率约为 2s（Wright 1931：133）。由于普遍认为 s 在 0.001 至 0.0001 范围内，新有利突变因机会丧失的可能性相当高，仅略低于真正中性等位基因因机会丧失的可能性。

蛋白质结构研究表明，蛋白质的功能性非同义位点，构成其氨基酸的少数部分，演化速度比非功能性、同义或结构位点慢几倍。Kimura 认为，分子水平上的许多，如果不是大部分，进化变化是由随机遗传漂变而不是自然选择决定的观点引起了极大争议。正如 Kimura 所指出的那样，

…如果某种特定的学说不断被多数人赞许地谈论，被顶尖权威在他们的著作中认可，并在课堂上教授，那么一个信念就会逐渐在一个人的头脑中建立起来，最终成为指导原则和价值判断的基础。无论如何，这是生物学历史上泛选择主义者或“新达尔文主义”立场最为稳固的时期：传统“综合理论”进化的全盛时期。（1983 年：22）

很快人们意识到，一种更还原主义的方法（DNA 序列研究）可能有助于解决每个氨基酸是否都具有某种功能价值的问题，因为生命密码的冗余位置被认为提供了真正“中性”进化速率的估计，这是由于在没有选择作用的情况下随机遗传漂变的影响。

7. 序列变异与漂变与选择之争

进化的中性理论是生态遗传学的对立面。它指出，在 DNA 和蛋白质水平上，随机的基因漂变独立于环境，而不是自然选择，主导了大多数进化变化。与此同时，它承认自然选择在塑造表现出与环境适应性匹配的形态和生理特征方面占主导地位。这是一个悖论，因为大多数 DNA 似乎是非功能性的，而大多数外部可观察的表型似乎具有适应性功能。

使用 DNA 序列数据对该理论进行测试的方法包括比较密码子内不同类型位点（碱基对）的相对进化速率，并利用遗传密码中的冗余。中性进化的速率是根据物种内的多态性水平或可分离位点的数量，或者物种间在沉默或冗余位点替代（例如，Dapper & Wade 2020）方面的差异来估计的。沉默位点是指在蛋白质中不导致氨基酸变化的位点，因此在通常意义上是非功能性的。相比之下，选择性变化或选择性约束的速率是相对于中性速率使用替换位点来评估的，这些替换位点是指导致氨基酸变化的碱基对变化。如果替代或多态性的速率低于中性，这表明选择性约束或净化自然选择在防止变化并保持功能面对突变损害时起作用。如果替代速率高于中性，则这表明是适应性替代的证据。

分子进化研究还揭示了假基因的存在，这些假基因是由串联重复和随后突变失活单拷贝基因的 DNA 非编码区域衍生而来。假基因的缺乏功能使其所有密码子有效中性，并提供了中性进化速率的另一个估计。重要的是，在功能基因中演化缓慢的“替换”位点已被证明在非功能串联重复假基因中演化得更快。

在选择位点附近中性变异模式的变化也具有信息量，因为在自适应替代过程中，与所选 DNA 片段相关的中性变体会随之被携带或“扫荡”到固定状态。这种“选择性扫荡”会暂时降低选择位点附近的中性变异水平，直到被突变所取代。中性变异的减少程度或“选择足迹”取决于选择的强度、选择期间的重组频率以及选择开始后的时间。当选择扫荡由单一的新有利突变的出现引发时，足迹最为显著。在新的选择程度由环境变化引起并开始作用于已存在于种群中的或现有的变异时，对中性多态性的影响可能非常小。

Ford 观察到的平衡选择在中性多样性上留下了自己独特的“反向”足迹（Kreitman＆Di Rienzo 2004）。由于构成平衡多态性的 DNA 片段在人口中受选择的时间比基于随机漂移预期的时间长得多，这些片段具有更高的有效种群大小（由于后代数量的变异比随机更低）。因此，它们有更长的时间来在附近的中性位点积累突变变异。在某些情况下，这段时间比创建新物种所需的时间更长，导致跨物种多态性（Cho 等，2006 年）。因此，在分子平衡多态性附近预计中性多样性水平会增加。当交配系统限制重组时（例如，自交或近交物种），在平衡多态性附近的中性多样性区域可能很广泛（例如，拟南芥 [Tian 等，2002 年]）。

Kimura 预测，在有序数据可用来测试他的分子进化中性理论之前，沉默替换将比替换替换更快地进化。分子遗传研究已经证实了他的预测：沉默位点的进化速度比替换位点快几倍。这些研究清楚地表明，在 DNA 序列水平上，自然选择的主要作用方式是净化选择。正是自然选择的这种高度保守的方面使得可以跨越人类和果蝇等多样物种进行发育过程的比较分子进化研究。在分子水平上，大多数基因虽然在序列上是多态的，但并没有显示出平衡选择的证据，而是表现出与中性理论相符的变异模式。

选择和随机漂移在 DNA 序列的链接区域之间的相互作用是分子进化中最活跃的理论和实证研究领域之一。理论表明，除了某些参数空间的特定区域外，很难清晰地区分选择和漂移的进化力量的作用，其普遍性尚不明确，存在许多争论。与 Fisher 和 Ford（1947 年）的研究类似，大多数实证研究将所有偏离严格中性期望的情况解释为自然选择的证据，而不解决代理问题。例如，密码子偏好是自然选择影响基因明显非功能性组分的证据。因此，原始的生态遗传学观点认为自然选择是唯一重要的进化力量，尽管在理论和更多还原性遗传方法的可用性方面取得了进展。福特（1975 年：389；见上文）的总结陈述与分子进化遗传学家 E. Nevo 二十五年后的总结非常相似：

生物多样性进化，即使在小的孤立种群中，主要受自然选择驱动，包括多样化、平衡、循环和纯化选择制度，与突变、迁移和随机性【随机遗传漂移】的影响相互作用，但最终是自然选择占主导地位。（Nevo 2001：6223）

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