临床研究伦理 clinical research (David Wendler)

首次发表于 2009 年 1 月 30 日星期五；实质性修订于 2021 年 6 月 23 日星期三

临床研究试图解决一个相对简单而重要的挑战：我们如何确定一种医疗干预是否比另一种更好，是否提供更大的临床益处和/或带来更少的风险？临床医生可能有一天能够通过依赖计算机模型来回答这些问题，从而避免依赖临床研究及其引发的伦理关切。在那一天到来之前，临床研究人员首先通过在实验室和动物身上测试潜在的新医疗干预来开始工作。虽然这些方法可以提供宝贵的信息，并且在动物研究的情况下引发了重要的伦理问题，但潜在的新干预最终必须在人类身上进行测试。在试管和小鼠中奇迹般有效的干预措施往往对人类无济于事，甚至更糟。

在人类身上测试医疗干预通常会对参与者造成一定风险，无论之前进行了多少实验室和动物测试。通过临床试验收集数据的过程不可避免地会使研究参与者承担一定风险，以造福未来的患者。这就带来了临床研究提出的中心伦理挑战：在何种情况下将研究参与者暴露于危害风险以造福他人是伦理上允许的？本文重点关注这一问题，并概述了解决这一问题的最突出尝试。本文主要概述了在进行临床研究过程中出现的一系列有趣和重要的伦理挑战：审查应该如何进行？谁可以进行研究？潜在参与者必须理解哪些内容才能给予有效同意？可以在无法负担正在测试的干预措施的国家进行研究吗？调查人员是否有义务治疗在研究过程中发现的参与者的与研究无关的医疗状况？

试图通过将临床研究限制在医疗环境中，向希望尝试的患者提供实验性干预来解决中心伦理挑战。这种方法在试图帮助个体患者的过程中评估干预措施的优点是有意义的，适用于广泛接受并已在临床使用中的两种或两种以上干预措施的比较。相比之下，这种方法在测试新干预措施方面存在巨大的科学和实际问题。在实际方面，谁会愿意制造一种新的干预措施而不知道它是否有效？应该使用多少剂量？新药应该多久服用一次？更重要的是，除非数百，甚至数千人接受了新干预措施，否则这种方法可能无法提供关于新治疗是否有用或有害的可靠信息。临床研究旨在通过在少数个体中系统评估潜在的新治疗方法，包括非常患病的人，然后再将其广泛应用来解决这些问题。当我们日常生活中开车、冲马桶、呼吸、养狗时，我们不可避免地会使他人面临伤害的风险。尽管这些实践渗透到我们的生活中，但对于它们何时是可以接受的条件，哲学分析却惊人地少见（Hayenhjelm and Wolff 2012）。除了本身具有价值之外，对临床研究提出的中心伦理挑战进行评估还提供了一个机会，考虑道德理论中更基本的关注点之一：何时可以让一些个体面临伤害的风险是可以接受的？

什么是临床研究？

人类研究是研究人类的研究，与动物、原子或小行星相对。评估人类是否更喜欢 100 美元还是 10,000 美元的 1%机会构成人类研究。临床研究是指评估干预措施对人类的影响的人类研究的子集，旨在评估这些措施是否有助于改善人类的健康和幸福。本文分析着重于旨在通过确定更好的方法来治疗、治愈或预防疾病以改善人类健康和幸福的研究。这一重点旨在将研究是否关于可能通过使我们比正常人更好、使我们记忆更好或减少担忧等增强措施，而不是治疗、治愈或预防疾病的研究是否符合临床研究的资格问题置于括号之外。

我们还将把质量改进和质量保证项目是否符合临床研究的要求放在括号里。简要考虑这场辩论核心的研究类型，考虑一家医院计划评估清单对患者护理质量的影响。医院里有一半的护士被告知继续按常规提供护理；另一半被提供一份清单，并被指示在为患者提供护理时，逐项勾选每一项。这项活动是否构成临床研究的问题在理论上具有重要意义，可以澄清概念的确切边界。我们应该说这不是临床研究，因为护士使用清单而不是向患者施行吗？还是我们应该说这是临床研究，因为它涉及对假设进行系统测试，通过收集患者结果数据来回答？这个问题的答案具有重要的实际意义，决定了这些活动是否必须符合现有的临床研究法规，包括临床医生在护士使用清单之前是否需要获得患者的知情同意。

尽管临床医学比 100 年甚至 50 年前有了巨大的进步，但仍然存在许多疾病，对抗这些疾病，当前的临床医学提供的应对措施是不足的。仅举几例，疟疾每年夺去超过一百万人的生命，其中大部分是儿童；慢性疾病，尤其是心脏病和中风，每年夺去数百万人的生命，而对于阿尔茨海默病仍然没有有效的治疗方法。临床研究的社会价值在于其能够收集可能有助于识别改进方法以应对这些疾病的信息。然而，很少有研究能够明确证明某种特定方法对治疗、治愈或预防某种疾病是有效且安全的。特定研究的成功更常见地在于收集信息，这些信息连同许多其他研究的结果一起，可能会带来这些改进。例如，在确定某种特定疾病的新治疗方法的有效性之前，研究人员通常需要确定该疾病的原因，治疗可能的机制，安全有效的剂量，以及测试药物是否改变疾病进程的方法。

潜在新治疗方法的测试过程可能需要 10-15 年，通常分为不同阶段。正式的 0 期研究是一个相对较新的现象，涉及对可能在后续阶段研究中使用的干预措施和方法进行测试。0 期研究可能旨在确定特定药物的作用机制，并评估不同的给药方式。1 期研究是对新干预措施的最早测试，通常在少量个体中进行。1 期研究旨在评估新治疗方法的药代动力学和药效动力学，基本上评估药物如何影响人体以及人体如何影响药物。1 期研究还评估治疗的风险，并试图确定在随后的 2 期研究中使用的适当剂量。1 期研究存在风险，并且通常对参与者几乎没有临床益处。因此，对临床研究的伦理关注的重要部分集中在 1 期研究上。

如果第 1 阶段测试成功，潜在的新治疗方法将继续进行更大规模的第 2 阶段研究，旨在进一步评估风险，并评估治疗是否有任何有益证据。成功的第 2 阶段研究后将进行第 3 阶段研究，涉及数百，有时数千名患者。第 3 阶段研究旨在对治疗的疗效进行严格测试，并经常涉及将参与者随机分配到新治疗或对照组，对照组可能是当前治疗或安慰剂。最后，后市场或第 4 阶段研究评估干预措施在临床实践中的使用。

临床试验的前三个阶段通常包括纯粹的研究程序，如抽血、影像扫描或活检，这些程序包含在研究中，以收集有关所研究治疗的数据。因此，对临床研究提出的中心伦理挑战的分析主要集中在三个相关的风险-利益配置方面：(a)所研究干预措施的风险-利益配置；(b)包括的研究程序的风险-利益配置；以及(c)整个研究的风险-利益配置。

在某些情况下，接受潜在的新治疗对研究参与者的先前利益是有利的。例如，实验性癌症治疗所带来的风险可能会因为可能延长参与者的生命而得到证明。此外，治疗的风险/收益概况可能对参与者来说与可用替代方案的风险/收益概况一样有利。在这些情况下，接受实验性干预在先前促进了参与者的利益。在其他情况下，参与研究会带来“净”风险，即，对个体参与者的潜在临床益处并不能完全或根本证明其所带来的伤害是合理的。实验性治疗的人体初次试验可能涉及单剂量以查看人类是否能够耐受它。并且可能发生在不需要治疗的健康个体身上。这些研究对参与者构成风险，并基本上没有临床益处的机会。对“基本上”没有临床益处的修饰旨在捕捉到临床试验中包括的研究程序可能无意中为某些参与者提供一些临床益处的事实。例如，用于收集研究数据的活检可能会揭示一种先前未识别的可治疗疾病。尽管这种益处的机会是真实的，但通常是如此微小，以至于无法弥补程序的风险。一项研究整体是否带来净风险取决于实验性干预的潜在益处是否能够弥补其风险以及研究中包括的研究程序的净风险。

临床研究中存在净风险的情况引起了重要的伦理关注。净风险研究引发了人们对于参与者是否仅仅被用作收集信息以造福未来患者的担忧。研究程序存在净风险时，当它们嵌入在总体上提供有利风险-利益比例的研究中时，可能会引起较少的关注。然而，由于这些程序存在净风险，且调查人员可以单独为参与者提供新的潜在治疗方法，因此需要正当理由。一个即将向研究参与者插入针头以获取一些血液仅用于实验室目的的调查人员面临着一个伦理上是否合理的问题，即使这一程序包含在一个为参与者提供重要医疗利益潜力的研究中。临床研究的伦理分析的目标是提供一个答案。

临床研究存在三种净风险：绝对风险、相对风险和间接风险（Rid and Wendler 2011）。绝对净风险是指干预或程序的风险未被其潜在临床益处所证明。大多数评论者关注的是这种可能性，即研究程序存在一定风险，但基本上没有临床益处的情况，例如为实验室研究获取细胞而进行的抽血。与健康志愿者进行的研究是另一个例子，这种研究通常没有临床益处的机会。当临床研究提供的临床益处机会不足以证明参与者面临的风险时，也会存在绝对净风险。例如，对假定健康志愿者进行肾活检以获取组织可能会提供一些非常低的机会来识别未被发现且可治疗的病理。然而，如果参与者获得临床益处的机会不足以证明他们接受活检的风险，这种干预仍然存在净风险。

相对净风险是指当研究干预的风险被其潜在的临床益处所证明时，但该干预的风险-益处概况不如一个或多个可用替代方案的风险-益处概况有利时产生的风险。想象一下，调查人员提出进行一项随机对照试验，比较一种廉价药物与一种昂贵且稍微更有效的药物。在没有直接比较的情况下，这样的试验是有意义的，因为不清楚更昂贵药物的增效是否能够证明其成本。在这种情况下，接受更便宜的药物与接受更昂贵的药物相比，会违背参与者的利益。因此，该试验对参与者构成相对净风险。

间接净风险是指研究干预具有有利的风险-益比，但该干预会降低作为研究的一部分或与之并行提供的其他干预的风险-益比。例如，用于癌症的实验性药物可能会削弱个体正在服用的其他药物的有效性。研究参与的风险可能会增加，如果对所涉及的伤害的指示性反应带来额外的风险。由于参与研究而遭受的肾脏损伤可能导致需要进行短期透析，这会给个体带来额外的风险；经历腰椎穿刺后出现头痛的参与者可能需要进行“血块填塞”，这会带来血液进入硬膜外腔的一定风险，需要进一步的应对，这会带来额外的风险。尽管评论者倾向于关注身体伤害的风险，但参与临床研究也可能带来其他类型的风险，包括心理、经济和社会风险。根据研究和情况的不同，由于参与研究而受伤的个体可能会产生重大费用。大多数准则和法规规定，评估临床研究的可接受性应考虑参与者所面临的所有不同风险。

将研究参与者暴露于风险的伦理学进行评估，首先需要说明为什么将他人置于风险中会引起伦理关注。显然，暴露于风险中引起关注的程度取决于风险所指的潜在伤害是否实现：头痛的可能性变成了真正的头痛。暴露于风险也可能导致负面后果，因为认识到自己面临危险可能会使个体感到恐惧；他们也可能采取昂贵或繁重的措施来保护自己。相比之下，关于临床研究伦理学的文献隐含地假设，暴露于风险中本身并不有害。参与者暴露于风险的事实并不被视为必然违背他们的利益。这取决于风险是否导致实际伤害。

这是一件事情，将一个同意的成年人暴露于风险中，以拯救已确定并在场的其他人的健康或生命，尤其是当这两个个体是一级亲属时。当涉及将同意的个体暴露于风险以帮助未知和未确定，可能是未来的其他人时，情况又是另一回事，或者对许多人来说似乎是另一回事。几乎没有人反对对一个健康的、同意的成年人进行手术，以获取可能拯救目前患病的兄弟姐妹的肾脏，即使手术会带来一定的严重伤害风险，并且捐赠者没有临床益处的潜力。试图从一个健康的、同意的成年人那里获取肾脏并移植给一个未知的个体会引起更大的伦理关注。随着从风险暴露到获益的路径变得更长、更脆弱，关注的程度也会增加。许多临床研究暴露参与者于风险之中，以收集可普遍适用的信息，如果这些信息与其他尚不存在的研究的结果结合起来，可能最终通过识别新的干预措施来造福未来的患者，前提是适当的监管机构批准它，某家公司或团体选择生产它，并且患者能够负担得起购买它。临床研究的潜在益处可能会在未来某一天实现，但风险和负担是明显存在的。

研究人员越来越多地获取和存储人类生物样本以供未来研究使用。这些研究引发了关于所谓的“贡献”和“信息”风险的重要问题。前者涉及在什么条件下要求个体为回答某项研究提出的科学问题做出贡献是可以接受的问题（Jonas 1969）。许多评论员和法规忽视了这个问题的事实可能源于对个体利益过于狭隘的理解。毫无疑问，个体有兴趣避免在临床研究中面临的身体伤害、疼痛、感染、器官功能丧失等。这就引出了一个问题，即个体的利益是否受到牵连，以及他们是否会因为为特定项目、活动和目标做出贡献而受到挫折？

考虑将参与者血液剩余样本存储以供未来研究项目使用的常规做法。为了保护参与者的利益，这些未来研究试图推进的目标是否重要？如果他们的样本被用于促进与他们的基本价值观相冲突的目标，个人会受到伤害吗？例如，如果那些基本反对克隆的个人的样本被用于一项成功识别改进克隆人类方法的研究中，他们的利益会受到损害吗？

调查人员使用从亚利桑那州哈瓦苏派部落成员获得的 DNA 样本研究“部落地理起源理论”时，信息风险的可能性引起了广泛关注。该研究得出的结论是，部落早期成员从亚洲经由白令海峡迁徙，这与部落自己的观点相矛盾，后者认为他们起源于大峡谷（Harmon 2010）。在这种情况下，了解真相，即一个部落群体的起源，会对研究参与者造成伤害吗？

尝试确定何时可以让参与者承担风险以造福他人，包括尚未存在的未来他人，这一努力受到其历史的显著影响，以及它是如何进行的，特别是它是如何被不当行为所影响的（Lederer 1995; Beecher 1966）。因此，要理解临床研究伦理学的当前状态，了解其过去是很有用的。

早期临床研究

现代临床研究可能始于 1747 年 5 月 20 日，在 HMS Salisbury 号上。詹姆斯·林德（James Lind），这艘船的外科医生，对坐船的英国水手们因坐船而患坏血病所造成的代价感到担忧，并对当时用于治疗的苹果酒、硫酸酯、醋、海水等一些干预措施持怀疑态度。与他那个时代的其他临床医生不同，林德并没有简单地假定自己是正确的，然后相应地治疗他的患者。他设计了一项研究。他从大约 30 名患坏血病的 Salisbury 船员中选择了 12 名水手，并将他们分成了 6 组，每组 2 名水手。林德为每组分配了不同的干预措施，包括两名转变为研究参与者的水手，每天分别接受 2 个橙子和 1 个柠檬。一周内，这两名水手康复了；其他人仍然是患者，有几个人濒临死亡。

临床研究的伦理学始于对这些后来的水手的命运应该如何思考。Lind 是否适当地对待了他们？他们对 Lind 有道德索赔吗？人们普遍认为医生应该为他们面前的患者做出他们认为最好的决定。尽管 Lind 是一名医生，但他没有遵循这一准则。他坚信给患有坏血病的人喝海水是一个坏主意，但他给他研究中的两名水手喝海水，以测试他自己或其他人是否正确。将临床研究提出的基本问题简化为：Lind 是否为了他人的利益而牺牲了这两名水手，他们是他照顾的患者？

林德的实验或许代表了第一个现代临床试验，因为他试图解决评估医疗治疗方法时面临的主要挑战之一。如何证明研究中治疗方法结果的任何差异是治疗方法本身的结果，而不是接受治疗的患者或患者环境或饮食的差异的结果？林德如何能确信两名水手的改善是橙子和柠檬的结果，而不是因为他碰巧把它们给了占据船上最有益房间的两名患者？林德试图通过从尽可能相似的患者开始来解决混杂变量的挑战。他从一大群患病水手中精心选择了 12 名实验对象；他还努力确保这 12 人每天都获得相同的口粮，除了作为研究一部分提供的治疗。值得注意的是，林德的戏剧性结果在很大程度上被忽视了几十年，导致了无数不必要的死亡，突显了将临床研究与有效的宣传和实施相结合的重要性。皇家海军在另外 50 年后才采用柑橘类食物供给（Sutton 2003），此时坏血病基本上从皇家海军中消失了。

林德的实验，尽管控制了许多因素，但并未排除他自己选择哪些水手接受哪种治疗的可能性影响结果。更近期的实验，包括 1948 年第一次现代随机、安慰剂对照试验，用于结核病的链霉素试验（D’Arcy Hart 1999），试图通过使用随机选择过程为患者分配治疗来解决这一问题。通过将患者随机分配到治疗组，这些研究引领了现代控制临床试验的时代。通过让治疗临床医生决定给予患者哪种治疗的选择权，这些试验强调并且，一些人认为，加剧了临床研究引发的伦理关切（Hellman 和 Hellman 1991）。临床医学的一个基本原则是个体判断的重要性。一个医生如果通过抛硬币来决定患者接受哪种治疗，就犯了医疗过失。一个临床研究者依赖相同方法的却获奖并在精英期刊上发表。有人可能得出结论，为了未来患者的利益，牺牲一些患者的利益，通常是病人，基本上是科学方法所要求的（Miller＆Weijer 2006; Rothman 2000）。临床研究的历史似乎为这一观点提供了悲剧性的支持。

滥用和指导原则

临床研究的历史充满了滥用。事实上，有一种说法认为儿科研究的历史“在很大程度上是虐待儿童的历史”（Lederer and Grodin 1994, 19; 也请参阅 Lederer 2003）。这段历史对研究伦理学家如何理解临床研究引发的关切以及政策制定者如何试图解决这些问题产生了重要影响。特别是，政策制定者对先前的滥用行为做出了回应，制定了旨在防止其再次发生的准则。

在这方面最有影响力的滥用行为是纳粹医生在二战期间进行的可怕实验（日本医生也进行了可怕的实验，但受到的关注明显较少）。对这些滥用的回应导致了纽伦堡守则（Grodin & Annas 1996; Shuster 1997），这被频繁地视为临床研究的第一套正式指导方针，这一说法具有讽刺意味。首先，关于纽伦堡守则是否旨在普遍适用于临床研究存在一些争议，或者作为特定审判中的法律裁决，它是否仅旨在处理法庭前的案例（Katz 1996）。其次，德国人自 1931 年起就制定了系统的研究指导方针（Vollmann & Winau 1996）。这些指导方针在纳粹暴行发生时仍然具有法律效力，并明确禁止纳粹医生所做的许多事情。

20 世纪 50 年代末，广泛一致的看法认为《纽伦堡守则》对临床研究伦理是不足的。具体而言，《纽伦堡守则》没有包括要求临床研究接受独立伦理审查和批准的规定。此外，《纽伦堡守则》中第一条和最长的原则规定，知情同意对伦理临床研究是“必不可少的”（纽伦堡军事法庭 1947）。这一要求为防止对研究参与者的滥用提供了有力保障。它似乎也排除了与无法同意的个体进行临床研究。

临床研究中，有人可能坚持认为参与者的知情同意对于道德临床研究是必要的，并接受由此产生的机会成本。希望避免这些成本的世界医学协会代表自上世纪 60 年代初开始会面，制定了旨在解决纽伦堡守则的认为存在缺陷的指导方针，这些指导方针后来成为赫尔辛基宣言（Goodyear, Krleza-Jeric, and Lemmens 2007）。他们意识到，坚持知情同意作为临床研究的必要条件将排除大量旨在寻找更好治疗痴呆症和影响儿童的疾病的研究，以及在紧急情况下的研究。将同意视为必要将排除这类研究，即使它只带来最小的风险或为参与者提供重要临床益处的补偿潜力。今天我们仍然面临的挑战是确定对研究参与者的保护措施，这些措施足以保护他们，但又不至于过于严格以至于排除旨在造福他们所属群体的适当研究。

《赫尔辛基宣言》（World Medical Organization 1996）允许无法同意的个体根据参与者代表的许可被纳入临床研究。美国联邦法规管理临床研究采取类似的方法。这些法规严格意义上并非由国会通过并适用于在美国境内进行的所有研究的法律。相反，这些法规代表着在临床研究开始和结束时有效附加的行政法规。例如，使用美国联邦资金进行的研究，如由 NIH 资助的研究或涉及 NIH 研究人员的研究，必须遵循美国法规（Department of Health and Human Services 2005）。作为申请美国 FDA 批准的一部分的研究也必须根据 FDA 法规进行，除了少数例外，这些法规基本上是相同的。尽管许多国家现在都有自己的国家法规（Brody 1998），但美国法规继续在全球范围内产生巨大影响，因为许多临床研究是使用美国联邦资金和美国联邦调查人员进行的，而且医疗治疗的开发者通常希望获得美国市场的批准。

The abuses perpetrated as part of the infamous Tuskegee syphilis study were made public in 1972, 40 years after the study was initiated. The resulting outcry led to the formation of the U.S. National Commission, which was charged with evaluating the ethics of clinical research with humans and developing recommendations for appropriate safeguards. These deliberations resulted in a series of recommendations for the conduct of clinical research, which became the framework for existing U.S. regulations. The U.S. regulations, like many regulations, place no clear limits on the risks to which competent and consenting adults may be exposed. In contrast, strict limits are placed on the level of research risks to which those unable to consent may be exposed, particularly children. In the case of pediatric research, the standard process for review and approval is limited to studies that offer a ‘prospect of direct’ benefit and research that poses minimal risk or a minor increase over minimal risk. Studies that cannot be approved in one of these categories must be reviewed by an expert panel and approved by a high government official. While this 4th category offers important flexibility, it implies that, at least in principle, U.S. regulations do not mandate a ceiling on the risks to which pediatric research participants may be exposed for the benefit of others. This reinforces the importance of considering how we might justify exposing participants to research risks, both minimal and greater than minimal, for the benefit of others.

临床研究和临床护理

林德对坏血病的实验展示了临床研究通常由临床医生进行，并且通常是在患者身上进行的事实。因此，许多评论者认为临床研究应该受临床护理伦理的约束，研究方法不应偏离临床护理中可接受的方法。根据这种方法，参与者不应被拒绝临床环境中可用的任何有益治疗，并且不应暴露于临床环境中不存在的任何风险。

一些支持者（Rothman 2000）认为，这种方法是暗示患者所应得的治疗的一种方式，患者被理解为需要治疗的个体。这些个体应得到促进或至少与其医疗利益一致的治疗。其他人（Miller＆Weijer 2006）认为，临床研究的规范主要源自于对临床医生的责任。这些评论者认为，医生参与或支持患者参与临床试验，除非该试验符合患者的医疗利益，否则是不可接受的。做得更少就是提供次标准的医疗治疗，并违反了作为临床医生的责任。

临床研究中的治疗应与规范一致的主张最突出地应用于随机临床试验的伦理学（Hellman & Hellman 1991）。随机试验确定给定研究参与者接受哪种治疗是基于随机过程，而不是基于对该患者哪种治疗最好的临床判断。林德（Lind）根据他认为会产生有效比较测试的治疗方式，而不是根据他认为对他们最好的方式，将他研究中坏血病的不同现有治疗分配给水手们。林德并没有将每种干预措施分配给相同数量的水手，因为他认为所有干预措施都有相同的有效机会。相反，他这样做是因为他确信其中几种干预措施是有害的，而这种设计是展示这一点的最佳方式。当代临床研究人员甚至走得更远，随机分配参与者接受治疗。因为临床研究的这一方面代表了与临床医学实践的明显背离，似乎是为了收集有效数据而牺牲了参与者的利益。

对这一关注的最有影响力的回应之一（Freedman 1987）认为，当所讨论的研究满足所谓的“临床均衡”时，随机化是可以接受的。临床均衡是指，对于将被选中的参与者所来自的患者群体，可用的临床证据不偏向于使用的任何一种治疗方法。此外，必须确保在试验之外没有比试验中使用的治疗方法更好的治疗方法。满足这些条件似乎意味着研究参与者的利益不会在收集科学信息的过程中受损。如果可用数据不偏向于任何正在使用的治疗方法，那么随机选择参与者似乎是选择他们接受哪种治疗的任何其他过程一样好。

临床研究的倡导者将临床平衡作为临床研究的伦理要求，不是通过诉诸个别临床医生的信念状态来确定平衡是否存在，而是基于专家社区是否就哪种治疗方法最佳达成共识。林德认为海水对治疗坏血病无效。然而，在专家社区之间缺乏一致意见的情况下，这种观点基本上构成了个人偏好而非临床规范。这表明，林德可以将他照料的水手随机分配到流行的治疗方法中，以测试实质上哪种首选治疗方法最佳。这种方式，专家社区内存在的不确定性似乎提供了一种方法，将临床研究的方法与临床医学的规范相协调。

批评者回应，即使在患者群体中存在临床均势，该群体内个别患者的具体情况可能暗示其中一种正在调查的治疗对他们更为有利（Gifford 2007）。一个具体的患者可能有降低的肝功能，这使得她接受一种由肝脏代谢的治疗会增加受害风险。有些患者可能有个人偏好，倾向于某种治疗而不是另一种（例如，他们可能更喜欢一次性风险较高的程序，而不是多次、风险较低的程序，这些程序具有相同的总体风险）。当前的争论集中在随机临床试验是否能够考虑到这些可能性，并且与临床医学的规范保持一致。

尽管临床平衡的存在可以证明某些随机试验的合理性，但仍存在一个重要问题，即许多研究和程序对于识别和发展改进的保护和促进健康和福祉方法至关重要，但与参与者的医疗利益不一致。这一关注点主要出现在许多第一阶段研究中，这些研究基本上没有医疗益处，并且至少存在一些风险，因此在一定程度上与参与者的医疗利益不一致。

第三阶段研究将参与者随机分配到潜在的新治疗或现有标准治疗，并满足临床均衡，通常包括纯粹的研究程序，如额外的抽血，以评估正在测试的药物。参与这些研究可能符合参与者的医疗利益，因为总体风险-益处比至少与可用的替代方案一样有利。然而，对研究的总体风险-益处概况的评估掩盖了这样一个事实，即它包括与参与者的医疗利益相悖的个别程序，违反了临床医学的规范。

试图通过倡导临床医生促进患者医疗利益的义务来保护研究参与者的做法似乎也会让健康志愿者无保护可言。或者，支持者可能会将这一立场描述为临床医生对他人的义务：临床医生不应在他人身上进行程序，除非这样做有利于个体的临床利益。这种方法似乎排除了几乎所有与健康志愿者相关的研究。例如，许多第一阶段研究是在健康志愿者中进行的，以确定正在研究的药物的安全剂量。这些研究对药物开发至关重要，但与临床医生只有在这样做符合其临床利益时才应让个体面临风险的原则不一致。由此可见，仅仅依靠临床均衡的倡导无法使临床研究符合临床实践的规范。

评论员有时试图通过区分“治疗性”和“非治疗性”研究来为包含在研究中的净风险程序辩护（Miller and Weijer 2006）。这里的主张是，与参与者的医疗利益保持一致的要求仅适用于治疗性研究；非治疗性研究和程序可能在一定程度上偏离这些规范，只要参与者的医疗利益没有受到显著损害。治疗性和非治疗性研究之间的区别有时基于所讨论研究的设计，有时基于调查者的意图。旨在使参与者受益的研究，或者意图使参与者受益的调查者正在进行治疗性研究。那些旨在收集可推广知识的研究，或者调查者打算这样做的研究构成非治疗性研究。

在所定义的治疗性和非治疗性研究之间的区别存在问题，因为研究本身通常被定义为一种旨在收集可概括知识的实践，并由打算实现此目的的调查人员进行（Levine 1988）。根据这一定义，所有研究都符合非治疗性研究的条件。相反，大多数调查人员打算以某种方式使参与者受益。也许他们设计研究以提供参与者临床上有用的发现，或者提供不需要进行研究的轻微护理，或者转诊给同事。即使支持者在理论上能够明确治疗性和非治疗性研究之间的区别，这些实践似乎使其对临床研究的实践变得无关紧要。更重要的是，不清楚为什么调查人员对患者的责任，或者患者对调查人员的要求，应该因此区别而有所不同。为什么认为调查人员被允许使患者承担某些风险以造福他人，但仅限于那些不旨在使参与者受益的研究环境中？将这一提议的解决方案应用于儿科研究，为什么暴露婴儿于风险以造福他人可能是可以接受的，但仅限于那些不为婴儿提供个人利益机会的研究环境中？

将一个可能性拿出来，目前尚不清楚这种观点是否可以通过呼吁医生的角色责任来辩护。一个乍看合理的观点认为，医生的角色责任适用于所有需要医疗治疗的医生和患者之间的所有相遇。这种观点将意味着医生在进行治疗研究时可能不会损害患者的医疗利益，但似乎也禁止与患者进行非治疗研究程序。或者，人们可能会主张医生的角色责任仅适用于临床护理的背景，因此在临床研究的背景下并不适用。这种表述提供了一个更合理的观点，但并不支持治疗/非治疗区分的使用。它没有理由认为医生的义务会因所涉及的研究类型而有所不同。

批评者认为，这些问题突显了当人们试图根据适用于临床医学的规范来评估临床研究时所产生的基本混淆。他们相反区分了临床研究的伦理和临床护理的伦理，认为假设调查人员受到适用于医生的主张和义务是不恰当的，尽管进行临床研究的个体通常是医生（Miller and Brody 2007）。

临床研究应符合临床医学规范的主张具有这一强大优点：它提供了一种明确的方法来保护个体研究参与者，并让公众放心，他们得到了保护。如果研究参与者得到与其医疗利益一致的对待，我们可以相当有信心，临床医学的改进不会以剥削他们为代价而获得。现在大多数关于临床研究伦理学的论述都承认这种方法的局限性，并寻求确保研究参与者不会承受过多风险的方法，而不是假设临床医学的主张适用于临床研究人员（Emanuel, Wendler, and Grady 2000; CIOMS 2002）。因此，忽视治疗性和非治疗性研究之间的区别会增加概念上的清晰度和对研究参与者可能受到滥用的担忧。

临床医生，最初接受医学训练，被教导要在面前的患者最大利益的前提下行事，通常会在暴露某些患者于风险程序以造福他人的过程中感到困难。哲学家坚持认为，研究参与者并非患者，无需按临床医学规范对待，这是一回事。而对于将患有疾病和疾病的研究参与者视为非患者的临床研究人员来说，这又是另一回事。这些临床直觉，虽然可以理解和值得赞赏，但有可能掩盖临床研究的真实本质，因为调查人员和参与者都试图使自己相信临床研究仅涉及提供临床护理。试图解决这种集体且常常故意混淆的一种方式是找到曝露研究参与者于净风险以造福他人的正当理由。

自由主义分析

在生物伦理学领域工作的人经常被认为是痴迷于尊重个体自主原则。支持这一观点的生物伦理学家引用了该领域对获得个体知情同意要求的高度重视，以及通过满足这一要求来解决生物伦理挑战的频繁尝试。人们可能会认为，生物伦理学内部的这种观点可以追溯到对自由主义分析的隐含认可，即只要与之互动的人具备能力、知情并且达成一致，那么有能力和知情的个体可以做任何他们喜欢的事情是被允许的。用密尔的话来说，研究者应该被允许进行研究并让参与者承担风险，前提是他们获得了他们的“自由、自愿和未受欺骗的同意和参与”（《论自由》，第 11 页）。撇开这一观点是否准确描述了生物伦理学和生物伦理学家普遍的情况，它并不适用于临床研究伦理学的绝大多数工作。该领域几乎没有人认为，只要研究者获得了他们招募的人的自由和知情同意，就可以进行任何他们想要的研究。

当前的研究伦理学确实非常重视知情同意，并且许多法规和指南在很大程度上致力于阐明知情同意的要求。然而，正如对纽伦堡守则的回应所示，几乎没有人认为知情同意对于伦理研究是必要且充分的。大多数法规和指南，从 1964 年首次采纳的《赫尔辛基宣言》（World Medical Organization 1996）开始，允许调查人员仅在经过一个独立组织的批准后才能对人类进行研究，以确保研究在伦理上是可接受的。大多数法规进一步限制了独立伦理委员会可以批准的研究类型。他们必须确定研究具有重要的社会价值，并且风险已经被最小化，从而限制了即使是胜任的成年人也可以同意的研究类型。这些要求是否合理，还是对胜任个体的自由行为构成不当侵犯？回答这个问题的重要性超越了它与自由主义争论的相关性。可以推测，对临床研究的要求在一定程度上减少了进行研究的数量。至少一些被禁止的研究很可能具有重要的社会价值，有助于找到更好的促进健康和幸福的方式，这提供了一个规范理由来消除这些限制，除非有一些强有力的理由来保留它们。

自由主义者声称，有效的知情同意是必要且足够的，以正当理由让研究参与者承担风险以造福他人。这一看似合理且诱人的主张似乎意味着，与纽伦堡守则的第一原则一致，无法同意的个体参与的研究是不道德的。这一合理且诱人的主张使人认同这样一种观点，即与儿童进行研究、在许多紧急情况下进行研究以及与老年痴呆患者进行研究都是在伦理上不可接受的。一个人可以始终坚持这种观点，但采纳这种观点的社会成本将是巨大的。例如，据估计，约 70%的儿童用药品并未在儿童身上进行测试，即使是基本的安全性和有效性（Roberts, Rodriquez, Murphy, Crescenzi 2003; Field & Behrman 2004; Caldwell, Murphy, Butow, and Craig 2004）。如果没有与儿童进行临床研究，儿科医生将被迫继续提供频繁不当的治疗，导致可能本可通过进行临床研究以找到更好方法而避免的重大伤害。

自由主义分析并非旨在分析临床研究可接受的条件。相反，该主张可能是提供了一种分析，即在何种条件下可以与胜任成年人进行临床研究是可接受的。知情同意对于让胜任成年人参与研究是必要且充分的。虽然这一观点并不意味着与无法同意的参与者进行研究是不可允许的，但它面临着一个相当大的挑战，即为何这样的研究可能是可接受的提供解释。

忽略无法同意的个体的问题，许多对临床研究的限制也适用于与能力成年人进行的研究。这些限制如何得到合理解释？一个方法是基本上在理论上授予自由主义者的分析，然后认为其实施条件在实践中很少实现。特别是，有充分理由和重要的经验数据来质疑临床研究实际上多少涉及足够了解以提供有效同意的参与者。即使是其他方面有能力的成年人，也经常无法充分理解临床研究，以便做出自己的知情决定，即是否参与（Flory and Emanuel 2004）。

在研究伦理学文献中经常讨论的一个例子是，人们普遍认为，对于随机临床试验的有效同意需要个体理解随机化。它要求个体理解，如果他们参与研究，他们将接受的治疗将由一个不考虑哪种治疗对他们更好的过程决定（Kupst 2003）。有大量数据表明，许多，也许大多数参与临床研究的个体并不理解这一点（Snowden 1997; Featherstone and Donovan 2002; Appelbaum 2004）。数据还表明，这些理解上的失败通常对教育干预具有抵抗力。

在这种情况下，人们可能认为对有能力的成年人进行研究的限制背叛了大多数临床研究伦理学方法中蕴含的家长主义（Miller and Wertheimer 2007）。尽管家长主义的指责通常伴随着某种程度的谴责，但在临床研究背景下，有一种被视为适当的家长主义的悠久历史。这也可能源自临床医学。临床医生被要求保护和促进“在他们面前”的患者的利益。经常从临床医生开始他们的职业生涯的临床研究人员可能认为自己也承担着类似的责任。家长主义涉及干预代理人的自由以谋求他们自身的利益。在当前辩论中使用的术语中，“软”家长主义涉及干预个人的自由，以促进他们的利益，理由是被干预的行为是由于决策能力受损：“只有当目标的决策能力受到实质性损害，当代理人缺乏（或我们有理由怀疑他缺乏）信息或能力来保护自己的利益时，才基于软家长主义进行限制自由的干预，比如当 A 阻止 B 喝杯子里的液体，因为 A 知道其中含有毒药，但 B 不知道”（Miller & Wertheimer 2007）。相比之下，“硬”家长主义涉及干预个人的自由，以促进他们的利益，尽管被干预的行为是由有能力的个人做出的知情和自愿选择。

如果对临床研究的诸多限制是基于强硬的家长主义来进行合理化的话，那么这些限制将代表对个体自主行为的限制。然而，关于否则胜任的成年人未能理解他们需要理解以提供有效同意的程度的数据表明，这些限制可以基于软性家长主义来进行合理化。这表明，虽然这些限制可能限制了成年研究参与者的自由，但并未限制他们的自主权。因此，人们可以将许多关于临床研究的规定视为并非与自由主义理想相矛盾，而是从该理想出发，并认识到否则胜任的成年人经常未能实现这一理想。

即使大多数研究参与者具有足够的理解能力提供有效的同意，也不意味着对有能力的成年人进行研究不应该有任何限制。一个个体对另一个个体可以做什么的条件并不仅限于第二个个体同意的范围。也许有些个体可能选择自己被不尊重地对待，甚至受到折磨。这并不意味着我或你可以据此对待他们。作为独立的道德行为者，我们需要充分的理由相信我们的行为，特别是我们对待他人的方式是恰当的，而这种评估通常涉及的不仅仅是受影响的个体同意了这些行为这一事实。

这样理解，许多对于胜任成年人可以同意的研究类型的限制并非仅仅基于家长式的理由是合理的，或者至少不仅仅是基于家长式的理由。相反，这些限制指向了研究伦理中一个关键且经常被忽视的关注点。临床研究的规定通常被描述为保护研究参与者免受伤害。尽管这无疑是规定的一个重要且可能是主要的功能，但它们还在限制调查者对研究参与者造成伤害的程度，以及限制社会支持和受益于一个不当伤害他人的过程的程度。不仅仅是研究参与者不应该在没有充分理由的情况下面临伤害的风险。调查者不应该在没有充分理由的情况下让他们面临这些风险，社会也不应该支持和受益于他们这样做。

临床研究伦理学的这一方面与临床医生的义务限制了他们可以进行何种临床研究的观点有着密切联系。根据这一观点，作为一名医生并且有义务促进与之专业互动的人的最大利益，决定了一个人对参与者可以做什么。这种联系突显了一旦我们试图超越临床研究受临床医学规范约束的观点，就会出现紧迫的问题。声称研究人员并非作为临床医生行事，因此可能不受约束的说法有一定的合理性。或者我们可以说，研究人员/受试者二元组与医生/患者二元组是不同的，不一定受同样规范的约束。但是，一旦我们得出结论，我们需要一个与临床护理伦理不同的临床研究伦理学的解释，就会面临一个问题，即哪些限制适用于研究人员对研究参与者可以做什么。

似乎很明显，研究人员可能没有足够的理由将研究参与者暴露于风险之中，而且很明显，这一主张甚至适用于那些提供自由和知情同意的人。目前的挑战是开发一种分析，以确定调查人员暴露参与者于风险是可以接受的条件，并确定当前的法规在多大程度上需要修改以反映这一分析。为了简要考虑这一挑战的程度，并强调和澄清临床研究伦理超越保护研究参与者的范围，还包括独立考虑调查人员行为何时构成适当行为的主张，请考虑一个例子。

身体和情感上的虐待造成了巨大的痛苦，许多研究旨在研究各种减少虐待发生的方法，并帮助受害者从虐待中恢复。假设一组调查人员建立了一个实验室来促进后者的研究。调查人员将招募自愿成年人，并为了模拟现实生活中长时间虐待的经历，他们将在一周内对参与者进行情感和身体上的虐待。然后，被虐待的参与者将被用于评估不同方法的有效性，以帮助受害者应对虐待的影响。

对这一提议的适当回应不是声称研究是可以接受的，因为参与者是胜任的并且他们已经给予知情同意。适当的回应是指出，虽然这些考虑无疑很重要，但并不能证明这项研究在伦理上是可以接受的。需要考虑许多其他事情。实验是否足够类似于现实生活中的虐待，以至于其结果具有外部有效性？是否有更少风险的方式来获得相同的结果？最后，即使这些问题得到支持研究的回答，问题仍然是调查人员是否可以在伦理上以这种方式对待他们的参与者。基本上每个从事研究伦理学的人都会认为这项研究是不道德的——调查人员不被允许以这种方式对待参与者——这表明研究伦理学，无论是在实践上还是可能在应该实践的方式上，都超越了对个体自主权的尊重，还包括对调查人员行为的独立标准。界定这些标准代表了研究伦理学面临的更重要挑战之一。

林德在治疗坏血病方面的实验作为一个例子，临床研究首先是由临床医生进行的，他们想知道自己使用的方法是否有效。为了回答这个问题，临床医生改变了治疗患者的方式，以获取能够让他们评估自己方法的信息。因此，最初，临床研究是临床实践的一部分，但也是一个例外。由于广泛认识到临床研究的丑闻和滥用，人们开始认为这一活动需要自己的广泛规定。

最近，一些评论家开始质疑临床研究是一项独特的人类活动的观点，以及由此产生的法规和指导方针。特别是，有人认为这种观点导致了对临床研究的过度限制要求，这些要求妨碍了科学家改善未来患者医疗护理能力的同时，也未尊重潜在研究参与者的自由。这种观点通常被描述为许多临床研究的法规和指导方针基于一个不合理的“研究例外主义”（Wertheimer 2010）的主张。

临床研究所引发的中心伦理关注点涉及将参与者置于风险中以造福他人的实践。然而，正如先前所指出的，我们不断地将个体置于风险中以谋求我们自身和他人的利益。当您驾车去商店时，您会使邻居面临某种程度的污染风险以换取购物所带来的利益；快速行驶的救护车会使行人面临风险以造福患者；工厂会使工人面临风险以造福顾客；慈善机构会使志愿者面临风险以造福受助者。尽管存在这种相似性，临床研究被普遍视为伦理上的问题，并受到更严格的监管、审查和监督（Wilson and Hunter 2010）。几乎没有人认为驾驶、救护车、慈善机构或工厂本质上存在问题。即使不是某个慈善机构的铁杆支持者，也不会认为它将其志愿者视为实验动物，尽管他们面临风险以造福他人。也没有人认为慈善活动应当满足临床研究常规要求，如独立审查和基于对活动风险和潜在利益的详尽描述、目的、持续时间、范围和程序的书面同意要求。

许多活动使一些人面临风险以造福他人，但并未受到如此广泛的监管，一些评论家得出结论，认为许多临床研究的要求是不合理的（Sachs 2010，Stewart 等人 2008 年，Sullivan 2008 年）。这项工作基于这样一个假设，即在监管和伦理分析方面，我们应该将临床研究视为我们对待日常生活中涉及使一些人面临风险以造福他人的其他活动的方式。这一假设导致了对临床研究所提出的中心伦理问题的直接解决方案。

将工厂工人暴露于风险中以造福他人，在他们同意工作并获得公平工资的情况下被认为在伦理上是可以接受的。对于非益处性研究的伦理关注提出的解决方案是获得同意并为研究参与者支付公平工资以酬劳他们的努力。这种观点比当前临床研究的规定要宽松得多，但似乎比自由主义者的分析要严格一些。后者的差异在于研究应该公平对待参与者，不应剥削他们，即使个人同意接受这种对待。

这种方法与传统研究伦理观之间的差距在于，传统观点的支持者倾向于将对研究参与者的支付视为加剧而不是解决其伦理关切的因素，引发了过度诱因和商品化等担忧。相比之下，关心研究例外性的人倾向于将支付视为在日常生活中大多数其他情境中所被视为的方式：一些是好的，更多是更好的。

研究例外主义的主张引发了有价值的讨论，探讨临床研究在为他人利益而使参与者面临风险的活动中与其他活动的区别，以及这些区别是否能够证明对临床研究通常适用的广泛规定和指导的正当性。将许多现有规定视为不合理的研究例外主义者面临着阐明适用于临床研究的一套适当规定的挑战。虽然将临床研究与工厂工作进行比较有助于思考临床研究的伦理道德，但从这个角度出发并不立即明显有什么积极的建议。毕竟，并没有关于工业应该受到哪些规定的普遍共识。有些人支持最低工资法律；而其他人反对。人们还就工人是否应该有组织权展开进一步争论；政府是否应该为工业设定安全标准；是否应该有保护工人免受歧视的规定。

合同理论

一些评论者（Caplan 1984; Harris 2005; Heyd 1996）试图通过引用参与临床研究的义务来为暴露研究参与者面临风险以造福他人进行辩护。至少所有能够获得医疗护理的个体都受益于先前研究参与者的努力，得到了有效的疫苗和更好的医疗治疗方式。有人可能会尝试辩称这些好处使我们有义务在轮到我们时参与临床研究。

目前参与临床研究通常有益于未来的患者。然而，如果我们对先前研究所产生的利益负有义务，我们可能对参与这些研究的患者负有义务，这是我们无法通过参与当前研究来履行的义务。这种方法也无法为林德等最初的临床试验提供理由，因为这些试验必然招募了从未从先前临床研究中受益的参与者。

相反，有人可能会主张，参与的义务并不源于我们从先前研究参与者的努力中获得的好处。相反，义务是对临床研究作为一个整体社会系统的一部分的（Brock 1994）责任。例如，有人可能会主张，个人获得这种义务是作为在合作计划或社会背景下成长的结果。由于我们作为生活在这样一个计划中所获得的许多好处，我们有责任尽自己的一份。

这一观点的首要挑战在于解释为何仅仅享受好处，而没有某种预期的同等回应协议，就会使个人有义务帮助他人。可以推测，昨天您为我做了一件好事，而我并不知情或邀请，并不会使我有义务今天帮助您。这一关注点在儿科研究方面显得更为重要。儿童确实受益于先前的研究，但通常是在不知情的情况下，并且经常会遭到激烈反对。儿科研究的例子进一步指出，仅仅基于合同主义理由来证明临床研究的正当性将是极具挑战性的。合同理论在那些并不以任何有意义的方式接受他们所生活社会体系好处的群体，比如儿童，方面存在困难（Gauthier 1990）。

在罗尔斯的思路中，一个人可能会尝试建立一种参与临床研究的义务，这基于个体在对社会结构的选择上所做的决定，而这些决定是在对自己在社会中的位置一无所知的情况下做出的，是在一种无知的面纱后面（Rawls 1999）。为了提出这一论点，人们必须在几个方面修改罗尔斯的论点。知道自己目前正在生活可能会使一个人的决定对临床研究的进行产生偏见。那些知道自己在做出决定时还活着的人已经从临床研究的进行中获得了许多他们将获得的好处。

为了避免这些偏见，我们可以拉长无知的面纱，以掩盖一个人所属的世代 - 过去、现在或未来（Brock 1994）。在这种拉长的无知面纱下，只要实践的好处超过总体负担，个人可能会选择参与临床研究。然后可以认为，作为公平的正义，所有个人在轮到他们时都有参与临床研究的义务。这种方法似乎有解释的优势，说明为什么我们可以让甚至儿童承担一些风险以造福他人，以及为什么父母可以允许他们的孩子参与这样的研究。这一论点似乎也暗示着不仅仅是临床研究是可以接受的，而且在一系列情况下，个人有义务参与其中。这意味着轮到的成年人有义务参与临床研究，尽管出于实际原因，我们可能会避免强迫他们这样做。

对临床研究的这种正当性面临着几个挑战。首先，Rawlsian 的论点通常用于确定社会的基本结构，即确定社会内基本制度的公平安排（Rawls 1999）。如果社会的结构符合这些基本条件，社会成员就不能主张所得到的利益和负担的分配是不公平的。然而，即使社会的结构符合公平条件，也不能得出结论个体有义务参与这样构建的社会。胜任的成年人可以决定离开符合这些条件的社会，而不是享受其好处（他们是否有更好的去处是另一个问题）。退出权表明，系统的公平性并不产生参与的义务，而是为了防御那些认为对某些参与者不公平的人。因此，最多，目前的论点可以表明将某个个体纳入研究中并不不公平，对所有个体来说，包括那些无法同意的个体，这是一个合理的事情。

在这种情况下，重要的是询问那些在无知面纱后面的个体是基于什么理由做出决定的。特别是：这些决定是否受道德考虑的约束或指导？(Dworkin 1989; Stark 2000)。似乎可以认为他们会受到。毕竟，我们正在寻求关于临床研究的伦理方法或政策。问题在于，在这种情况下，我们得到的答案可能会在很大程度上取决于系统内建的伦理约束，使得这种方法成为循环论证。最重要的是，我们正在考虑是否道德上可以让那些无法同意承担风险以造福他人的个体。如果不可以，那么似乎这应该是那些在无知面纱后面的个体可以做出的选择的限制，如果是这样的话，那么对这些选择的诉诸将无法证明儿童研究或无能力成年人的研究是正当的。如果这项研究是道德的，那么为什么我们需要这种机制来证明它是不清楚的。

支持者可能通过假设面对无知之幕背后的个体将基于纯粹的自利而非受道德限制或考虑做出决策来避免这一困境。据推测，许多不同的体系都能满足这一要求。特别是，产生整体最大利益的体系很可能是我们认为不道德的体系。许多人支持这样一种观点，即临床研究中对参与者没有潜在益处且存在高风险（如死亡）的研究是不道德的，无论社会价值的大小如何。例如，几乎所有研究伦理学家都会认为一项故意感染少数参与者艾滋病病毒的研究是不道德的，即使这项研究有可能找到治愈艾滋病的方法。然而，那些基于纯粹自利做出决策的无知之幕背后的个体很可能会允许这项研究，因为从整体来看，它提供了积极的成本效益比：对少数参与者的高风险显然被挽救数百万人生命的潜力所抵消。

在这里的问题不是一个理智的人是否会选择让那些处境不佳的人变得更糟，以提升那些更有特权的人的地位。相反，两种选择都涉及一些人陷入不幸的境地，即感染了 HIV 病毒。不同之处在于一种选择（不进行研究）会导致更多的人随着时间的推移被感染，而另一种选择涉及被注射以寻找治愈方法的过程中，只有少数人被感染。由于最不理想的情况（感染 HIV）在两种情况下都是相同的，即使一个人支持最小最大化策略，合理的选择似乎是减少处于这种情况的人数更多的选项，这表明，至少在目前的情况下，罗尔斯的方法似乎没有考虑个体如何陷入他们所处位置的方式。

最小风险

风险限制是几乎所有当前研究法规和指南的核心部分。就那些可以同意的人而言，基本上有一个隐含的协议，即风险不应太高（正如前面所指出的，一些人认为在所谓的治疗性研究背景下，甚至对于有能力的成年人也不应存在净风险）。然而，在这种情况下确定哪些风险是可以接受的并没有共识。就那些无法同意的人而言，许多评论者认为当净风险非常低时，临床研究是可以接受的。目前许多临床研究人员面临的挑战是确定一个标准，并找到一种可靠的方法来实施，在这种情况下什么构成了足够低的风险。在这方面一个有趣且重要的问题是，可接受风险的水平是否取决于无法同意的特定个体类别。对于曾经有能力的个体，例如患有阿尔茨海默病的先前有能力的成年人，目前无法但预计会变得有能力的个体，例如健康儿童，以及目前无法且可能永远不会有能力的个体，例如患有严重认知障碍的个体，可接受风险的水平是否对所有这些个体类别相同？

一些人认为，临床研究的风险在被视为“可忽略”的情况下足够低，这被理解为不会造成任何严重伤害的风险（尼科尔森，1986）。为了研究目的向儿童提几个问题的研究人员可能会使他们面临的风险不会比几分钟轻微不安更令人担忧。为了他人利益而使参与者面临轻微伤害的风险似乎并不引起道德关注。或者可以认为，它引起的道德关注并不值得严肃的道德关注。尽管这些观点具有合理性，但很少有研究符合可忽略风险标准。即使是在儿科研究中被广泛接受的常规程序，如单次抽血，也会带来一些通常非常低的超过可忽略伤害的风险。

其他人（Kopelman 2000; Resnik 2005）将风险定义为在执行常规检查过程中个体面临的风险不超过时足够低或“最小”。这一标准为可接受风险提供了明确且可量化的门槛。然而，对于健康个体的常规医疗程序的风险是如此之低，以至于这一标准似乎禁止了直观上可接受的研究。这种方法面临的另一个问题是，随着临床医学技术变得更加安全和侵入性降低，越来越多用于临床研究的程序将从可接受变为不可接受。在理论层面上，人们可能会想知道为什么我们应该认为我们目前在健康儿童临床护理背景下接受的风险应该定义为临床研究中可接受的风险水平。为什么要认为在儿科研究中抽血的伦理可接受性取决于临床医生是否仍然将抽血作为健康儿童临床筛查的一部分？

许多指南（U.S. Department of Health and Human Services 2005; Australian National Health and Medical Research Council 1999）和评论家认为，只要临床研究的净风险不超过个人日常生活中面临的风险，就在伦理上是可以接受的。许多参与临床研究的人隐含地认为，这种最低风险标准基本上等同于微不足道的风险标准。如果研究的风险不大于个人日常生活中面临的风险，那么该研究就不会造成严重伤害的风险。作为对我们日常生活中许多风险的一种态度，这种观点是有道理的。如果我们意识到我们面临的所有风险，我们就无法度过一天。过马路比人们能够列举的风险更多，更不用说迅速处理了。当这些风险足够低时，心理健康的个体会将它们置于认知背景中，除非情况提供了特别关注的理由（例如听到警报声或看到人行道上有很大的裂缝）。

保罗·拉姆齐（Ramsey 1978）报告称，美国国家委员会的成员经常使用“最小”和“可忽略”的术语，这似乎意味着他们愿意允许最小风险的研究，甚至涉及儿童，理由是这种研究不会造成严重伤害的可能性。然后，成员们继续辩称，对于这类研究的另一个伦理要求是对任何严重研究伤害提供补偿的保证。这种对最小风险儿科研究的方法很好地突显了我们经常对风险，尤其是日常生活中的风险，持有的相当混乱态度。

我们在日常生活中行事，好像低概率的危害不会发生，实际上将低概率的危害视为零概率事件。在这种程度上，我们对日常生活风险并不是贝叶斯派。我们将一些可能的危害视为不可能，以便顺利度过一天。这种态度对于我们生活至关重要，并不意味着日常生活中没有严重风险。我们对日常生活风险的态度之所以能够帮助我们度过一天，这一事实削弱了它提供道德理由，使研究参与者在非益处研究环境中暴露于相同风险的能力（Ross & Nelson 2006）。

首先，我们忽视日常生活风险的程度并非完全理性的过程。在许多情况下，我们对风险的态度是与风险水平直接不相关的情境特征的功能，比如我们对控制水平的感知和对活动的熟悉程度（Tversky, Kahneman 1974; Tversky, Kahneman 1981; Slovic 1987; Weinstein 1989）。其次，忽视某些风险的过程在某种程度上是理性的，我们参与了一个确定哪些风险值得关注的过程。有些风险是如此之低，以至于不值得关注。考虑它们会更有害（会让我们付出更多代价）而不是意识到它们的预期价值。

在某种程度上，我们在这方面的态度是基于理性的成本/效益分析。在这种程度上，这些态度并没有为了使研究参与者承担风险以造福他人提供伦理论据。一个个体在日常生活中关注某种风险的成本大于该个体从中获益的事实似乎与我们可能使他们承担风险以造福他人的风险无关。最后，日常生活中的许多活动都存在严重伤害的可能性。这表明“日常生活中的风险”标准并不排除一些参与者可能遭受严重伤害的可能性。事实上，我们可以更加强烈地表达这一点。由于概率的特性，日常生活中的风险标准意味着如果我们进行足够的最低风险研究，最终会有一些参与者死亡，许多人会遭受永久性残疾。

如上所建议，一个更合理的论证线索是为了捍卫临床研究，该研究对参与者构成最小风险，因为它不会增加参与者所面临的风险。似乎可以假定，在任何特定时间，个体要么参与研究，要么参与日常生活活动。但是，根据假设，这两种活动的风险基本上是等价的，这意味着参与研究，而不是让参与者继续参与日常生活活动，不会增加他所面临的风险。

这个论点的问题在于研究的风险通常是累加的，而不是替代性的。例如，参与一项研究可能需要参与者开车去诊所进行研究访问。目前的辩护在于，如果这次旅行取代了车上的另一次旅行，或者参与者本来会参与某种类似风险的活动，那么就是成功的。实际上，这种情况通常并非如此。参与者可能只是推迟去商场的行程，直到研究访问结束后再去。在这种情况下，参与者由于参与研究而发生严重受伤的风险可能会增加一倍。此外，我们在日常生活中接受许多风险，因为相关活动为追求这些活动的人提供了个人利益的机会。我们允许孩子乘坐公共汽车上学，因为我们认为接受教育的好处可以抵消风险。我们接受这些风险并不意味着在没有医疗利益的活动中接受相同的风险或者相同水平的风险是可以接受的。最后，如果严格应用，这种辩护似乎意味着调查人员应该评估如果个体不参与研究会面临什么风险，并且只招募那些否则会面临相似或更大风险水平的人。

目标和兴趣

在研究伦理史上最具影响力的论文之一中，汉斯·约纳斯（1969）认为，临床研究所提供的进步在规范上是可选的，而保护个体免受临床研究可能带来的伤害的需要是强制性的。他写道：

… 除非当前状态令人无法忍受，否则生物医学研究的改善目标在某种意义上是多余的，这不仅仅是从当前的角度来看。我们的后代有权拥有一颗未被掠夺的星球；他们没有权利获得新的奇迹疗法。如果我们的行为导致我们破坏了他们的遗产，那么我们就对他们犯了罪，而不是因为到他们出现时关节炎尚未被征服（除非是因为纯粹的忽视）。（Jonas 1969, 230–231）

乔纳斯的观点并不意味着临床研究必然是不道德的，但对于何时进行临床研究的条件非常严格。这一论点似乎是合理的，只要像乔纳斯一样，将临床研究的好处视为使人们的生活状态更加可接受的好处。乔纳斯引用的关于关节炎的例子描述了这一观点。治愈关节炎，就像治愈消化不良、秃头以及生活和衰老中的轻微疼痛一样，可能是令人愉悦的，但可能被认为并未解决我们生活中的重大问题。如果这就是临床研究所能提供的一切，我们可能会不愿冒很大风险来实现其目标。特别是，我们不应该冒太大的风险伤害个人，或者剥削他们来实现这些目标。

这个论点在某种程度上是有道理的，只要一个人认为现状是可以接受的。然而，没有进一步的论证，为什么一个人应该接受这个观点并不清楚；几乎可以肯定那些患有可能通过未来研究得到解决的严重疾病的人不会接受这个观点。对社会现状的判断涉及非常一般层面的考虑，认为整个社会的状况相当良好与许多人患有可怕疾病是一致的。可以推测，这些人的痛苦提供了一些理由来进行临床研究。作为回应，人们可能理解乔纳斯在争论，目前的事务涉及到足够好的医学和足够繁荣的生活，以至于现在可以通过额外的临床研究来解决的需求并不足以证明进行研究所带来的风险。在过去的某个时刻，生活可能足够恶劣、残酷和短暂，以至于有必要冒险利用研究参与者的风险来寻找改善人类命运的方法。但是，我们已经进步了，部分归功于临床研究，远远超越了那个时刻。这种解读不必将乔纳斯解释为忽视仍然存在需要治愈的严重疾病的事实。相反，他可能在争论，这些疾病虽然真实且不幸，但并不足以证明进行临床研究的风险。

这一观点隐含地扩展了临床研究引发的伦理关切。我们一直关注保护个体研究参与者的重要性。然而，乔纳斯认为临床研究在某种意义上也威胁到社会。这里至少存在两种可能性。首先，可能认为不道德研究的进行超越了个体研究者，对整个社会造成污染。鉴于临床研究通常以社会名义进行，并且往往是为了社会利益，这似乎并不无理。其次，人们可能担心允许研究者让研究参与者承担一些风险以造福他人可能使我们陷入一个以严重滥用为终点的泥潭。

将乔纳斯解读为从主动-被动区分的版本进行论证是另一种可能的阅读方式。人们经常声称主动造成伤害与仅仅允许伤害发生之间存在着深刻的道德差异，例如，杀死某人与允许他们死亡之间。在评估临床研究的伦理时，乔纳斯似乎经常诉诸这种区别。其观点是进行临床研究涉及调查者主动使个体面临伤害风险，当这些伤害实现时，涉及调查者主动伤害他们。注射实验药物给参与者的调查者主动使个体面临风险，为他人的利益而主动伤害，甚至杀害那些因此受到伤害的人。而且，只要临床研究是以社会的名义和为了社会的利益进行的，我们可以毫不费力地说社会在这些伤害中是有责任的。相比之下，不进行临床研究意味着我们允许个体受到我们本来可能避免或治愈的疾病的影响。尽管这种情况是悲剧性和不幸的，但它具有不涉及明显道德错误的优点。

这个论点至少存在的问题是，临床研究的好处通常涉及寻找更安全的治疗疾病的方法。这种类型的临床研究的好处，如果实现，包括临床医生能够为患者提供更少有害、更少毒性的药物。换句话说，许多类型的临床研究提供了识别比当前药物对患者伤害更小的医疗治疗方法的潜力。这不是一个空洞的目标。一项研究发现，住院患者在适当使用临床药物时（即排除药物管理错误、不遵从、过量和药物滥用等情况），严重不良事件的发生率为 6.7%。同一项研究使用了 1994 年的数据，得出结论称，经批准并正确开具处方的药物使用可能是美国第五大死因（Lazarou, Pomeranz, and Corey 1998）。

这些数据表明，规范计算比约纳斯目前的阅读所暗示的要复杂得多。问题不在于是否允许冒险伤害一些个体以使其他个体稍微受益。相反，我们必须决定如何权衡临床医生在治疗过程中暴露患者面临更大风险的可能性（尽管风险-收益比仍然有利），与临床研究人员在试图识别改进治疗方法的过程中暴露参与者面临风险的权衡。这并不是说这两种活动之间没有规范上的差异，只是这种差异不能准确描述为伤害个体与超越某种已被接受的现状来改善他们的处境之间的差异。这甚至不是伤害一些个体与允许其他个体遭受伤害之间的差异。需要提出的论点是，在进行临床研究的过程中伤害个体可能涉及一种重大的道德错误，而在治疗过程中伤害患者时则不存在这种错误。

在这里，主要关注的是，通过让参与者面临伤害的风险，进行临床研究的过程涉及一种特定类型的剥削威胁。它存在着调查者将人视为没有任何自身利益的东西的风险。这里的担忧并不是调查者和参与者以不同、甚至可能相互冲突的目标共同参与临床研究的活动。相反，关注的是，在进行临床研究的过程中，调查者将参与者视为如果他们根本没有目标，或者可能他们可能有的任何目标在规范上都是无关紧要的。在这里，主要关注的是，通过让参与者面临伤害的风险，进行临床研究的过程涉及一种特定类型的剥削威胁。它存在着调查者将人视为没有任何自身利益的东西的风险。这里的担忧并不是调查者和参与者以不同、甚至可能相互冲突的目标共同参与临床研究的活动。相反，关注的是，在进行临床研究的过程中，调查者将参与者视为如果他们根本没有目标，或者可能他们可能有的任何目标在规范上都是无关紧要的。

乔纳斯认为，只有当研究参与者与研究目的分享时，才能解决这一问题，并使对一些人进行实验以造福他人的过程在伦理上可接受。在乔纳斯看来，伦理上适当的研究表现为：“将研究目的纳入个人自身的目标体系中”（Jonas 1969, 236）。并且假设实现自己的至少适当目标符合个人利益，由此可推断，通过参与研究，参与者将在自身利益中行动，尽管他们因此而暴露于为了收集信息以造福他人而进行的风险程序中。乔纳斯认为，只有当研究参与者与研究目的分享时，才能解决这一问题，并使对一些人进行实验以造福他人的过程在伦理上可接受。在乔纳斯看来，伦理上适当的研究表现为：“将研究目的纳入个人自身的目标体系中”（Jonas 1969, 236）。并且假设实现自己的至少适当目标符合个人利益，由此可推断，通过参与研究，参与者将在自身利益中行动，尽管他们因此而暴露于为了收集信息以造福他人而进行的风险程序中。

乔纳斯在一些段落中声称，研究参与者，至少那些患病的人，只有在他们患有研究中的疾病或疾病时，才能分享临床研究的目标（Jonas 1969）。这些段落揭示了乔纳斯论证所依赖的人类利益的描述。根据人类利益的标准偏好满足解释，一个给定个体的利益取决于个体偶然想要或偏好的东西，或者个体偶然认可的目标，或者个体在一种理想状态下会认可的目标，这种状态清除了构成他们实际偏好的错觉、误解和混乱（Griffin 1986）。根据这种观点，只要个体充分了解并愿意参与，参与临床研究就会促进个体的利益。这将是如此，无论她是否患有正在研究的疾病。相比之下，乔纳斯的观点似乎是，存在客观条件，使个体能够分享特定研究的目标。只有当他们自己患有该疾病时，他们才能支持治愈或至少寻找治疗阿尔茨海默病的事业。

一个可能的反对意见是，可以主张有许多原因使个人支持某项研究的目标，而不仅仅是因为他们自己患有这种疾病。一个人可能有患有该疾病的家庭成员，或者有共信者，或者将改善该疾病的治疗作为一个重要的个人目标。更大的问题是，参与者是否支持临床研究的目标是其可接受性的必要条件。最近的评论者和指南很少，如果有的话，支持这一条件，尽管其中至少有一些人可能认为获得自由和知情同意的要求将确保其满足。可以假设，即，只有当胜任、知情和自由的个人与所讨论的研究的目标相符时，他们才会参与研究。

乔纳斯意识到临床研究引发的规范关注并不仅仅局限于参与者所面临的风险，还包括调查人员以及暗示的社会是他们面临风险的代理人的程度。因此，他认识到即使对于真正理解的胜任成年人，自由主义者的回应也是不足的。最后，鉴于乔纳斯的主张在很大程度上依赖于对人类利益的客观描述，人们可能会怀疑他是否采取了过于严格的描述。在客观描述的基础上，我们为什么要认为个体只有在患有研究所涉及的疾病时才会对参与某项研究的目标感兴趣呢？此外，尽管我们在这里不会深入探讨这一点，但是对人类利益的客观描述可能会提出这样的可能性，即出于促进（大多数）个体的利益的考虑，为了他人的利益而将研究参与者暴露于风险的过程是合理的（Wendler 2010）。

行业赞助的研究

临床研究所面临的基本伦理挑战是，是否可以为了他人的利益而让一些人承担研究风险。在标准表述中，我们一直在考虑到这一点，他人由于参与临床研究而获得的好处是医疗和健康福利，更好的治疗疾病，更好的预防疾病方法。

行业资助的研究引入了一种非常不同类型的潜在利益，从根本上改变了临床研究引发的道德关切。制药公司通常专注于盈利和增加股价和市场份额。事实上，有时候会有人认为公司有义务向股东追求增加市场份额和股价（Friedman 1970）。这种做法很可能会导致公司追求新的医疗治疗方法，这些方法几乎没有潜力改善整体健康和幸福感（Huskamp 2006; Croghan and Pittman 2004）。这里的经典例子是“仿制药”。这些药物在所有临床相关方面与已批准使用的药物完全相同。开发仿制药提供了重新分配市场份额的潜力，而不会增加整体健康和幸福感。

有关究竟有多少仿制药存在以及药物需要满足什么条件才能被视为有效相同存在着相当大的争议（Garattini 1997）。例如，如果现有治疗需要与餐一起服用，但新的治疗则不需要，这是否算是临床上的进步？暂且不论这些问题，一家药企可能对明显符合仿制药资格的药物感兴趣。该公司可能能够依靠精明的营销部门说服医生开处方，并让消费者要求新药，从而增加公司的利润，但并未促进健康和幸福。

大多数临床研究曾由政府机构进行。例如，美国 NIH 可能是世界上最大的政府临床研究赞助商。然而，过去 20 年其研究预算有所下降（Mervis 2004, 2008），据估计，现在大多数，也许是相当大多数的临床研究项目是由行业进行的：“就在 1991 年，80%的行业赞助试验是在学术医疗中心进行的...对学术官僚体系的缓慢步伐感到不耐烦，制药公司已将试验转移到私营部门，其中超过 70%的试验现在在那里进行”（Elliott 2008, Angell 2008, Miller and Brody 2005）。

除了转变临床研究所提出的基本伦理挑战之外，工业赞助的研究还有可能改变许多特定伦理关切在这一背景下得到解决的方式。例如，调查人员和资助者可能从参与临床研究中赚取大量资金的可能性，据认为，可能会以与研究参与者的适当保护相冲突的方式扭曲他们的判断（Fontanarosa, Flanagin, and DeAngelis 2005）。当应用于调查人员和资助者时，这一关切质疑了由盈利组织资助并经常由其进行的研究所占的非常重要的比例。怀疑者可能会想知道，赚钱的目标是否比许多其他在临床研究背景下被广泛接受甚至受尊敬的动机，如获得终身职位和名望、给同事留下深刻印象或赢得诺贝尔奖，有更大的潜力不当地影响判断。

在临床研究中的财务利益冲突指向了依赖利润来激励研究与将药物开发和测试与利润动机隔离开来以保护研究参与者和未来患者之间的紧张关系（Psaty and Kronmal 2008）。最后，如果一家公司每年可以从一种药物获利数十亿美元，人们会想知道对于对其发展至关重要的参与者，什么构成了一个合适的回应。根据标准定义，一项特定交易是否公平取决于每个交易方承担的风险和负担，以及其他人从该交易方参与交易中获益的程度（见剥削条目）。一系列临床研究可能导致一家公司获得数百亿美元的利润。认识到公平水平的好处是参与者的投入与他人投入的比较，以及第三方从这些投入中获益的程度，很难看到如何填补这种情况的细节，以表明通常对研究参与者提供的最低或不存在的补偿是公平的。

同时，通过向为特别有利可图的研究做出贡献的研究参与者提供丰厚报酬来解决这种潜在的剥削可能性，将引入自身一系列伦理关切：支付是否是对研究参与者所做出贡献的恰当回应；支付是否可能构成不当诱因以促使参与；支付是否会削弱其他参与者的利他动机；支付在多大程度上会鼓励研究参与者向调查人员提供误导性或虚假信息以便参与和继续研究？

学习医疗保健

詹姆斯·林德对坏血病治疗的实验与大多数早期临床研究一样，是在临床环境中进行的，由一名医生评估患者接受不同可能治疗的情况。这种做法最终引起了人们的担忧，认为它并没有为那些经常不知道自己参与研究的患者提供足够的保护。这种担忧导致将临床研究与临床护理分开，并使其受到更加广泛的监管，包括独立审查和广泛的同意。这种方法为研究参与者提供了更大的保护，并可能导致更复杂的临床试验，因为这些试验是由专门的研究人员而不是业余时间的临床医生进行的。

临床研究与临床护理的分离也带来了显著的缺点。这使得临床研究变得更加昂贵和更加难以进行。鉴于研究是在专门的环境中进行的，这种方法也在一定程度上削弱了临床试验结果对临床护理的相关性。例如，评估治疗高血压可能的新方法的临床试验是在知道试验存在并花时间了解如何参与的人群中进行的。这些研究经常难以招募足够数量的参与者，并需要数年才能完成。与此同时，在临床研究/临床护理分界线的另一侧，数百万高血压患者可能符合临床试验资格，却在从他们的医生那里获得护理。此外，这些相遇产生的无数数据点，患者接受了多少剂量，是否出现任何副作用，持续多久，最终只是积灰在患者的病历中，而不是被系统地收集和用于指导未来的实践。

评论家呼吁发展学习型医疗系统。根据一个定义，学习型医疗系统是指“科学、信息学、激励措施和文化相互配合，实现持续改进和创新，最佳实践无缝嵌入护理过程，患者和家庭成为所有要素的积极参与者，并将新知识作为护理经验的一个整体副产品捕获” (Committee on Learning 2013)。目前的关键点在于，这些评论家呼吁取消临床研究和临床护理之间的隔离，使临床研究再次在临床护理的背景下进行。这种方法似乎对于正当化研究参与者所面临的风险具有潜在吸引力的回应。简而言之，这种做法将被证明是合理的，因为将个体暴露于研究风险的做法是学习型医疗系统的一个基本组成部分，该系统不断评估提供临床护理的方法，并将改进的好处传递给其成员 (Faden et al 2013)。

临床研究的分离模式旨在保护研究参与者免受剥削。其主要缺点是效率低下，同时引发了对搭便车者的担忧，使患者能够享受到改善临床护理的好处，而无需承担与其产生相关的任何风险。学习型医疗系统旨在解决效率问题。鉴于学习型医疗系统的所有成员都可能成为研究参与者，同时也是研究的受益者，他们在这个过程中可能解决对搭便车者的担忧。

学习型医疗系统面临的伦理挑战是是否可以摒弃隔离模式及其规定和实践，而不重新引入对参与者剥削的可能性。例如，在学习型医疗系统中，个人是否应该被告知他们的数据可能被用于研究目的？当数据被使用时，是否应该通知他们？在学习型医疗系统中，患者可以承担多大程度的额外风险用于研究？他们是否可以拒绝暴露于此类风险？因此，持续努力解决临床研究引发的关切，引发了新的伦理关切，为哲学家和其他寻找有趣且实际重要的问题进行分析和解决提供了机会。

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Other Internet Resources

Bioethics.net, organized by the editors of the American Journal of Bioethics.
Bioethics Literature Database, German site for conducting searches
National Reference Center for Bioethics Literature, organized by the research library at the Kennedy Institute of Ethics
Nuffield Council on Bioethics, organized by the Nuffield council, the preeminent organization on ethics in Britain
Office for Human Research Protections (OHRP), Department of Health and Human Services, website of the office that oversees U.S. research regulations.
PRIM&R, Public Responsibility in Medicine and Research

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