人类基因组计划 human genome project (Lisa Gannett)

首次发表于 2008 年 11 月 26 日星期三；实质性修订于 2023 年 9 月 14 日星期四。

20 世纪以对格雷戈尔·孟德尔在豌豆遗传模式研究的重新发现开始，以分子生物学研究项目结束，该项目被誉为实现对人类遗传本质完全理解的初始和必要步骤。人类基因组计划（HGP）既是基础科学又是技术壮举，旨在绘制和测序单倍体人类基因组的 22 对常染色体和 2 对性染色体，将之前仅限于物理学的“大科学”模式引入生物学。该项目于 1990 年 10 月正式启动，其正式完成日期定于詹姆斯·D·沃森和弗朗西斯·克里克发现 DNA 双螺旋结构 50 周年庆祝活动之际。2003 年 4 月 12 日，为测序工作做出贡献的六个国家（美国、英国、日本、法国、德国和中国）的政府首脑发表联合公告，宣布已经实现了“人类基因组的 30 亿个碱基对的基本序列，即人类生命的分子指南”（贸易部 2003 年）。HGP 的研究人员将他们的成就与阿波罗登月和原子分裂相提并论。他们预见到了一个新时代的来临，“基因组时代”，其中基因组序列将为“建立 21 世纪科学和医学的巨大基础”提供支持（NHGRI 2003 年）。

本文首先简要介绍了人类基因组计划的历史。随后介绍了 HGP 之后发生的各种科学发展；这些发展被称为“后基因组学”，以区别于与人类和其他生物基因组的测序和编码相关的“基因组学”活动。文章还讨论了一些在项目规划阶段和实施过程中引起哲学家关注的概念、社会和伦理问题，这些问题至今仍然重要。HGP 的一个创新之处是其科学领导层决定拨款研究该项目的伦理、法律和社会影响（ELSI）。如今，距离该决定已经过去二十五年多，我们可以对 ELSI 模型及其在遗传学和基因组学/后基因组学领域的持续生物医学研究的相关性进行反思。

1. 人类基因组计划：从基因组学到后基因组学

1.1 先绘制图谱，后进行测序

在 20 世纪 80 年代中期，美国提出了测序整个人类基因组的想法，这一想法归功于加利福尼亚大学圣克鲁兹分校校长罗伯特·辛斯海默、索尔克研究所的研究员雷纳托·杜尔贝科以及能源部的查尔斯·德利西。虽然这一想法得到了著名分子生物学家和人类遗传学家的支持，如沃尔特·博德默、沃尔特·吉尔伯特、勒罗伊·胡德、维克多·麦库西克和詹姆斯·D·沃森，但他们的一些同事表达了疑虑。分子生物学家担心测序的常规性质以及将测序的“垃圾 DNA”数量，担心高昂的费用和大科学的方法会耗尽资源，无法用基因序列的知识获得基因功能的知识（戴维斯和同事们，1990 年）。

成立的委员会研究公共资助的人类基因组测序项目的可行性，并于 1988 年发布了回应这些关切的报告。技术评估办公室的报告《绘制我们的基因图谱：基因组项目：规模有多大，速度有多快？》通过强调不只有一个基因组项目，这些项目的规模不及曼哈顿计划或阿波罗计划，没有机构致力于大规模测序，并且需要研究其他生物来理解人类基因，淡化了科学家批评者的担忧。国家研究委员会的报告《绘制和测序人类基因组》试图满足科学家的关切，制定了遗传和物理图谱以及开发更便宜、更高效的测序技术在大规模测序之前的建议，并提供资金用于绘制和测序非人类（“模型”）生物。即使在技术评估办公室和国家研究委员会的报告发布之前，基因组项目已经在进行中。能源部在 1986 年提出了一个为期五年的“大科学”基因组项目计划，这一举措引起了传统上由国家卫生研究院（NIH）的院内和院外计划支持的生物医学研究人员的困扰，NIH 负责人詹姆斯·温加登在 1987 年被说服支持该项目。两个机构的国会资金在 1988 财年及时到位。国家研究委员会的报告估计人类基因组计划的总成本为 30 亿美元。

1988 年，美国能源部（DOE）和国立卫生研究院（NIH）签署了一份谅解备忘录，同意于 1990 年 10 月 1 日正式启动人类基因组计划，并预计于 2005 年完成。1988 年至 1989 年，美国能源部在劳伦斯伯克利、劳伦斯利弗莫尔和洛斯阿拉莫斯国家实验室建立了三个基因组中心。David Smith 在计划初期领导了美国能源部的人类基因组计划；他之后由 David Galas 在 1990 年至 1993 年担任，项目的其余时间由 Ari Patrinos 负责。1988 年，国立卫生研究院成立了一个基于大学拨款的人类基因组研究计划，并任命 DNA 结构的共同发现者、冷泉港实验室主任 Watson 负责。1989 年 10 月，Watson 接任国立卫生研究院新成立的国家人类基因组研究中心（NCHGR）的负责人。在 1990 年和 1991 年期间，Watson 扩大了拨款计划，资助了七个基因组中心进行为期五年的大规模测序项目：华盛顿大学圣路易斯分校、加利福尼亚大学旧金山分校、麻省理工学院、密歇根大学、犹他大学、贝勒医学院和费城儿童医院。Francis Collins 在 1993 年接替 Watson，成立了国家人类基因组研究中心的内部研究计划，以补充已经存在的面向大学的拨款计划。1997 年，国家人类基因组研究中心被提升为研究所的地位，并更名为国家人类基因组研究所（NHGRI）。

尽管人类基因组计划最初起源于美国，但很快就成为了一个国际合作项目，进行人类基因组的测序和绘图（参见 Cook-Deegan 1994）。法国在 1988 年开始资助基因组研究，并在 1990 年建立了一个更加集中但资金不足的计划。更重要的是，Centre d'Etudes du Polymorphisme Humain (CEPH) 和 Généthon 的贡献。CEPH 由 Jean Dausset 于 1983 年创立，收集了一批由代际家庭捐赠的 DNA，以帮助研究遗传疾病；1991 年，CEPH 主任 Daniel Cohen 在法国肌肉萎缩症协会的资助下，启动了 Généthon 作为一个大规模的测序和绘图项目。英国的基因组计划于 1989 年正式启动，尽管 Sydney Brenner 在此之前几年就已经在医学研究委员会实验室开始了基因组研究。医学研究委员会的资助得到了帝国癌症研究基金和后来的威康信托基金的私人资金的补充。由 John Sulston 领导，由威康信托和医学研究委员会资助的 Sanger 中心于 1993 年 10 月开放。日本在 20 世纪 80 年代初就已经资助开发了自动测序技术，领先于美国。在 20 世纪 80 年代末和 90 年代初，日本的几个政府机构开始了小规模的基因组项目（Swinbanks 1991）。德国和中国随后加入了美国、法国、英国和日本在公共资助下的国际合作组织，最终负责基因组的测序工作。

NIH 和 DOE 在 1990 年发布了一项联合的五年计划，为基因组的绘图、测序和技术发展设定了具体的里程碑。该计划在 1993 年进行了更新，以适应已经取得的进展，新的五年计划将持续到 1998 年（Collins 和 Galas 1993）。正如国家研究委员会的报告所建议的那样，项目开始时优先考虑的是绘制基因组图谱，而不是测序人类基因组。HGP 科学家试图构建两种类型的图谱：遗传图谱和物理图谱。遗传图谱在染色体上线性地排列多态标记物；目标是使这些标记物的密度足够高，以便利用连锁关系来定位包含研究人员感兴趣的基因的染色体区域。物理图谱对覆盖一个生物体基因组的克隆 DNA 片段的集合（或“库”）进行排序；然后可以大量复制这些片段进行测序。为了取得任何重大进展，需要在技术上取得进展，使测序更加高效和成本更低。与此同时，工作重点将放在测序较小、较简单模型生物的基因组上（Watson 1990）。该项目选择的模型生物包括大肠杆菌、酿酒酵母、秀丽线虫、果蝇和小鼠。

到了 1998 年，修订后的五年计划的最后一年，也是项目预计 15 年的中点，许多绘图目标已经实现。1994 年，Généthon 完成了一个包含 2000 多个微卫星标记的遗传图谱，平均间隔为 2.9 厘摩根（cM），只有一个间隙大于 20 cM（Gyapay 等，1994 年）；目标是到 2005 年实现 2 到 5 cM 的分辨率。项目的遗传图谱阶段于 1996 年 3 月最终结束，Généthon 完成了一个包含 5264 个微卫星标记的遗传图谱，位于 2335 个位置，平均间隔为 1.6 cM（Dib 等，1996 年）。1995 年，发表了一个物理图谱，覆盖了 94%的基因组，有 15086 个序列标记位点（STS）标记，平均间隔为 199 千碱基（kb）（Hudson 等，1995 年）；最初的目标是到 1995 年，STS 标记之间的间隔约为 100 kb，修订计划将截止日期延长到 1998 年。1998 年，发表了一个包含 41664 个 STS 标记的物理图谱（Deloukas 等，1998 年）。尽管在过去几年里，英国威康信托基金会赞助的剑桥桑格中心和 NHGRI（以前是 NCHGR）资助的休斯顿贝勒医学院、斯坦福大学、基因组研究所（TIGR）、华盛顿大学西雅图分校、华盛顿大学医学院和怀特海德生物医学研究所/MIT 基因组中心等中心加大了测序工作，但测序仍然是一个更大的挑战。最小的模式生物的基因组已经被测序。1996 年 4 月，一个由大多数欧洲实验室组成的国际合作组织发表了酿酒酵母的序列，这是第一个完成的真核生物，有 1200 万个碱基对和 5885 个基因，成本为每个碱基对小于 0.40 美元，但测序中心尚未实现预期的高产出，已经花费了约 18 亿美元，人们对 HGP 在 2005 年的目标日期能否实现存在疑虑。

1.2 争夺基因组

突然，公共资助的人类基因组计划面临来自私营部门的挑战。1998 年 5 月，TIGR 的 J. Craig Venter 宣布与 Applied Biosystems 合作，在三年内以极低成本完成整个基因组的测序。这家新公司总部位于马里兰州洛克维尔，后来更名为 Celera Genomics，计划使用“全基因组散弹”（WGS）测序，这是一种与人类基因组计划不同的方法。人类基因组计划将散弹法限制在已经映射到特定染色体区域的克隆片段上：这些片段被分解成更小的片段，然后通过细菌克隆体扩增，自动化机器随机生成序列，并使用计算资源利用重叠区域重新组装序列。散弹法后续需要费力的“完成”工作来填补间隙，纠正错误和解决模糊之处。Celera 提出的散弹法是将有机体的整个基因组分解成数百万个 DNA 片段，利用 Applied Biosystem 的数百台新型毛细管模型机器对这些片段进行测序，并利用世界上最大的民用超级计算机重新组装序列，而不需要克隆物映射到染色体的初步辅助。当人类基因组计划考虑 WGS 测序时，由于重复序列可能导致重新组装中的错误，该方法被拒绝（Green 1997; Venter et al. 1996; Weber and Myers 1997）。但是，Venter 此时已成功使用该方法在一年内测序了流感嗜血杆菌（Hemophilus influenzae）的 183 万个核苷酸碱基，这是第一个完全测序的自由生物体（Fleischmann et al. 1995）。

HGP 科学家淡化了媒体对未来几年内基因组测序竞赛的形象，但他们确实受到担忧的推动，即在测序完成之前，资金可能会枯竭，私营部门愿意接手，并且测序数据可能会成为专有信息。威康基金会将其对桑格中心的资金增加了一倍以上（达到 2.05 亿英镑），该中心将其目标从测序基因组的六分之一改为测序三分之一，甚至可能是一半（Dickson 1998）。NHGRI 和 DOE 在 1998 年至 2003 年间发布了一项新的五年计划（Collins et al. 1998）。该计划将最终完成日期从 2005 年提前到 2003 年，并旨在通过推迟完成过程，在进行下一个克隆之前不再逐个克隆进行碎片化、重组和完成序列的方式，以完成人类基因组序列的“工作草稿”。目前只完成了人类基因组序列的百分之六，该计划要求使用新的改进测序技术，将测序能力从每年 90 Mb 提高到每个碱基约 0.25 美元。还设定了完成其余模式生物测序的目标：C. elegans 在 1998 年 12 月完成，已完成 80％；D. melanogaster 在 2002 年完成，已完成 9％；M. musculus 在 2005 年完成，目前仍处于物理图谱阶段。

在公共资助项目中取得了临时胜利，按计划，第一个动物序列——C. elegans 的 9700 万碱基和 19,099 个基因——于 1998 年 12 月在《科学》杂志上发表（C. elegans 测序联盟 1998）。这是华盛顿大学（由 Bob Waterston 领导）和桑格中心（由 John Sulston 领导）科学家之间为期 10 年的合作成果，以半工业规模进行，每个实验室都有 200 多人全天候工作。1999 年 3 月，主要参与者——NHGRI、桑格中心和 DOE——提前了“工作草案”的完成日期：至少完成 90%基因组的五倍覆盖率，截至次年春季完成（Pennisi 1999; Wadman 1999）。这一变化反映了新型自动测序机的产量提高、测序成本降低至每个碱基不到 30 美分，以及加快发布与医学相关的数据的愿望。NHGRI 将负责 60%的序列，集中在贝勒医学院、华盛顿大学和怀特黑德/麻省理工学院；桑格中心将负责 33%的序列；剩余的序列将由 DOE 的 Joint Genome Institute（JGI）在 1997 年 1 月合并的三个中心提供（位于加利福尼亚州核桃溪）。

完成的第一批染色体（这是完成的，而不是工作草案，标准）是最小的两个：1999 年 12 月，Sanger Centre 的科学家与美国俄克拉荷马大学、华盛顿大学和日本庆应义塾大学的合作伙伴共同发布了染色体 22 的序列（Dunham 等，1999 年）；2000 年 5 月，由主要由日本和德国实验室组成的国际联合体发布了染色体 21 的序列，其中一半的测序工作在日本的理化学研究所进行（Hattori 等，2000 年）。其余的染色体落后。2000 年 6 月 26 日，当柯林斯、文特和美国能源部的帕特里诺斯与美国总统比尔·克林顿（以及通过卫星链接的英国首相托尼·布莱尔）在白宫举行新闻发布会宣布人类基因组已经测序时，这更像是一次安排好的休战，而不是为了争夺奖项。《自然》杂志的一篇社论将 6 月 26 日的热闹场面描述为一个“奢华”的例子，根据个人口味，“达到了全面的巅峰或低谷”，科学家们在此公开宣布消息并不与同行评审的出版物相关联，而是为了提高股价（赛勒拉公司）和政治效果（人类基因组计划），因为“在草案序列甚至有用之前还有几个月的时间”（Anonymous，2000 年，第 981 页）。两个序列图都不完整（Pennisi，2000 年）。人类基因组计划没有达到去年的目标，即完成覆盖 90％基因组的工作草案。在赛勒拉公司的研究人员可以访问公共数据库中存储的人类基因组计划数据的帮助下，赛勒拉公司的努力被认为更为先进：该公司在当天的新闻发布中宣布基因组覆盖率达到 99％。

同行评审的出版物几乎在八个月后出现。在《科学》杂志的合作出版计划破裂时，由于无法就数据发布达成协议，该杂志的编辑愿意在文特未满足将序列数据提交至 GenBank 的标准要求的情况下发布赛勒拉的研究结果。2 月 12 日，在伦敦和华盛顿特区举行的新闻发布会先于当周的出版物——2001 年 2 月 15 日《自然》杂志上的人类基因组计划科学家的研究结果和 2001 年 2 月 16 日《科学》杂志上的文特团队的研究结果。人类基因组计划的初步基因组序列覆盖了大约 94%的基因组，其中已经完成的形式已经达到了 21 号和 22 号染色体的 25%。事实上，作者们自己将其描述为“一个不完整的中间产物”，其中“包含许多间隙和错误”（International Human Genome Sequencing Consortium 2001，第 871 页）。赛勒拉发布的结果中，至少有 84-90%的基因组被长度至少为 100 kb 的支架覆盖，支架的组成平均为 91-92%的序列和 8-9%的间隙（Venter et al. 2001）。最终，赛勒拉发布的基因组组装结果在很大程度上利用了人类基因组计划公开可用的地图和序列数据，这使得关于仅使用全基因组测序是否可行的问题仍然存在争议（参见 Waterston et al. 2002；Green 2002；Myers et al. 2002）。

由于序列中的间隙不太可能包含基因，而只有作为 DNA 功能片段的基因才具有潜在的商业价值，所以赛勒拉很乐意将这些间隙留给人类基因组计划科学家来填补。尽管计划的时间安排与沃森-克里克发现 DNA 双螺旋结构 50 周年庆祝活动同时进行，但在 2003 年 4 月人类基因组计划正式完成的官方日期之前，没有太多的庆祝活动。这一日期比 1990 年 10 月官方启动时预期的提前了两年，比最近的五年计划要提前几个月。最终，公共资助项目的第三阶段——测序工作在六个国家的 16 个中心进行，通过将染色体的不同部分分配给它们来完成。然而，85%的测序工作是在五个主要的测序中心（贝勒医学院、华盛顿大学、怀特黑德/麻省理工学院、桑格中心和美国能源部的 JGI）完成的，其中桑格中心负责近三分之一的工作。费用比预期的要低，美国机构花费了 27 亿美元，威康信托基金会花费了 1.5 亿英镑。人类智人的“完成”参考 DNA 序列已在互联网上公开。然而，由于各种技术原因，在 2003 年人类基因组计划结束时，人类基因组的 31 亿个核苷酸碱基尚未完全测序。[2]

1.3 后续影响

通过科学家承诺基于基因组的研究对制药和其他生物医学应用的革命性好处，人类基因组计划赢得了公众的支持。在人类基因组计划开始时，这些承诺有时令人担忧地过于决定论、还原论和夸大其词，比如《科学》杂志编辑丹尼尔·科什兰德（1989 年）提出，基因不仅对躁郁症和精神分裂症负责，还对贫困和无家可归负责，并且基因测序代表了“一项帮助穷人、病弱和弱势群体的伟大新技术”（第 189 页）。人类基因组计划的科学家支持者更为谨慎的主张同样充满乐观。勒罗伊·胡德（Leroy Hood）认为，“在未来二十五年内，我们将比过去两千年更多地了解人类发育和病理学”（1992 年，第 163 页）。胡德预计人类基因组计划将促进从反应性医学转向预防性医学的转变，这将“使大多数人能够过上正常、健康和智力敏锐的生活，没有疾病”（第 158 页）。弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）预测，基因组测序将“极大地加速新的诊断、预防和治疗策略的发展，不仅适用于单基因疾病，还适用于一系列更常见的复杂疾病（如糖尿病、心脏病、精神分裂症和癌症）”（1999 年，第 29 页）。柯林斯设想，到 2010 年，基于基因的“个体化医学”将成为现实：医生将定期从患者的口腔中取样并将其 DNA 送去检测；根据基因检测结果（一周内返回），医生将能够告知患者患各种成年起病疾病的绝对和相对风险；通过采取预防措施（如戒烟、每年进行结肠镜检查等）。), 患者将能够预防任何此类疾病的发生或减轻其影响；而药物基因组学领域将充分发展，使医生能够根据患者的基因组准确地开具预防性药物，以提高疗效并预防不良反应。

全基因组关联研究(GWAS)是一种主要方法，通过对基因组中的单核苷酸多态性(SNPs)进行病例-对照比较，来研究复杂性状的遗传基础。在完成人类基因组计划之前，该项目的领导层就已经意识到开发快速、廉价的基因组测序方法和建立单核苷酸多态性(SNPs)数据库以支持复杂性状研究的重要性。担心私营部门对 SNPs 进行专利申请，使其在研究中使用变得昂贵，NHGRI-DOE 在 1998 年至 2003 年的五年计划中设定了到 2003 年绘制 10 万个 SNPs 的目标(Collins et al. 1998)。SNPs 公共数据库的建立得到了国际 HapMap 项目的 1.38 亿美元资助，该项目是一个为期三年的公私合作伙伴关系，于 2005 年完成，绘制了四个人群的变异情况(The International HapMap Consortium 2005)。1000 基因组计划于 2008 年至 2015 年进行(Birney and Soranzo 2015)，旨在确定在研究人群中至少有 1%频率的遗传变异，最终数据集包括来自五个大洲 26 个人群的 2,504 个个体。

第一个全基因组关联研究于 2005 年发表；到 2010 年，已经发表了 500 个全基因组关联研究（Green 等，2011）；到 2018 年，已经发表了 5000 多个全基因组关联研究，并将其结果添加到 GWAS 目录中（Buniello 等，2019）。尽管有这些努力，GWAS 对于复杂性状的变异体仅占遗传性状的一小部分，这种现象被称为“遗传性遗漏”（Maher，2008）。尽管已经完成了许多 GWAS，但对于糖尿病、心脏病、精神分裂症和癌症等常见复杂疾病的发病机制的了解仍然有限，这些疾病是由许多遗传和非遗传因素相互作用引起的，而所谓的单基因疾病的发病机制则更为清楚。在人类基因组计划提供的用于定位映射和后续基因组全序列技术的密集遗传标记图的帮助下，自 20 年前发布草稿序列以来，已知有遗传基础的门迪利安病的数量已从 1,257 增加到 4,377（Alkuraya，2021）。这一进展加快了临床诊断并促进了产前基因检测。然而，预防和治疗仍然具有挑战性。根据美国医学遗传学和基因组学学院最新的高穿透力和与已建立干预措施相关的基因列表，只有 59 个“可行动基因”（Kalia 等，2017）。基因治疗被誉为这类疾病的潜在治愈方法，在试验中取得了令人沮丧的结果；直到发现 CRISPR 这一基因编辑的新技术，乐观情绪才得以恢复，尽管这种基础科学如何转化为临床应用尚有待观察（Doudna 和 Sternberg，2017；Baylis，2019）。

领先的基因组科学家如胡德和科林斯的自信言辞被证明过于夸大。在完成人类基因组计划 10 周年纪念时的评论显示，科学家们一致认识到承诺的革命尚未到来。人类基因组计划被提出作为支持“社会泡沫”假设的案例研究：这个假设认为，人们会毫不顾及潜在风险地投入新机遇，因为他们被由热情者推动的社交互动所带动，这些热情者对项目支持者提出的商业利润丰厚的药物和其他生物医学应用做出了高期望（Gisler 等，2010 年）。科学共识似乎是，尽管人类基因组计划在短期内未能实现支持者对临床应用过于乐观的预测，但它对基础科学来说是一大福音（Evans，2010 年）。在人类基因组计划的早期，主持美国国立卫生研究院人类基因组计划咨询委员会的诺顿·津德尔将其描述为：“这个项目正在为科学研究创造基础设施；它本身并不是科学研究的实施。它将为生物学界提供进行人类生物学研究的基本材料”（摘自 Cooper，1994 年，第 74 页）。

事实上，作为人类基因组计划的一部分开发的映射和测序技术以及生物信息学的基础设施，尤其是测序整个生物体基因组和处理大数据的能力，已经改变了生物学的方式，不仅仅是人类生物学（Stevens 2013）。人们认识到，仅凭基因组结构本身并不能告诉我们太多信息。功能基因组学关注的是整个基因组（而不仅仅是个体基因）的功能。人类基因组计划的一个令人惊讶的发现是，人类编码基因的数量比科学家们在项目开始时假设的要小得多，大约是 2 万个，与其他脊椎动物相似，而不是 8 万到 10 万个，尽管最终的数量仍然是一个悬而未决的问题（Salzberg 2018）。基因组的大部分 DNA 被转录但不被翻译，并且具有调控功能，与分子水平上的相互作用网络而不是线性途径相关的因果过程。人类基因组计划所描绘的基因组作为生物体发育蓝图的确定性和还原性假设已经被该项目所可能的分子生物学研究所削弱（Keller 2000）。系统生物学已经成为一门新的学科，通过使用计算方法来理解这种复杂性（Hood 2003）。事实上，自人类基因组计划完成以来，发现基因组中非编码元素及其对调控网络的贡献远远超过了发现编码基因（Gates et al. 2021）。通过将人类基因组参考序列与近亲物种（如尼安德特人（Green et al. 2010）、倭黑猩猩（Mao et al. 2021）和黑猩猩（The Chimpanzee Sequencing and Analysis Consortium 2005））的参考序列进行比较，进化研究得到了帮助。

为了科学家能够实现医学革命的承诺，基因组测序需要变得更快、更简单、更便宜，以便在研究和临床环境中成为常规。在人类基因组计划的最后几年，使用现有的桑格技术测序一个人类基因组的成本约为 1000 万美元，到 2013 年，测序一个平均基因组的成本已降至 1000 美元，这个价格被认为使“个人基因组”成为常规使用的可能（Check Hayden 2014）。2014 年初，加利福尼亚公司 Illumina 宣布其 HiSeq X Ten 系统可供人群规模的全基因组测序项目使用（Sheridan 2014）；2016 年 3 月，由哈佛医学遗传学家乔治·M·丘奇共同创立的公司 Veritas Genetics 宣布提供整个基因组测序的商业服务，包括解读和咨询，价格为 999 美元（Veritas Genetics 2016）。丘奇在 2005 年发起了个人基因组计划（Church 2005）；现在加拿大、英国、奥地利和中国都有个人基因组计划。这些计划招募愿意通过公开发布其基因组、健康和身体信息来支持研究的志愿者。采用这种纵向方法结合遗传和临床数据的研究被认为对基因组学的承诺的实现至关重要：随着更快、更简单、更便宜的基因组测序技术，遗传数据可以轻松获取，但没有数据分析，医学革命就无法实现，而数据分析仍然具有挑战性。

2011 年国家研究委员会的报告认为，“个性化医学”或“精准医学”（参见 Juengst 等人的 2016 年和 Ferryman 和 Pitcan 的 2018 年的描述）的途径是通过一个由两个数据存储库支持的“新分类法”来实现：一个存储分子数据（基因组、转录组、蛋白质组、代谢组、脂质组和表观基因组）和来自数百万个体的电子健康记录中获取的额外信息（表型、治疗结果、检测结果等）的“信息共享空间”；以及一个将这些信息与“基础生物学知识”整合的“疾病知识网络”。疾病的概括将“建立在”这大量个体的基础上，这与基于特定特征（例如 GWAS）对个体进行分组的研究不同。所需的研究努力包括美国的“我们所有人研究计划”和英国生物库。信息技术所带来的分子生物学的数据密集方法不仅限于电子健康记录，还可以包括其他电子记录，如信用卡购买和社交媒体发布（Weber 等人，2014 年），以及来自移动应用和健身追踪器的生物测量数据（Shi 和 Wu，2017 年）。通过对 Collins（1999 年）和 Hood 和 Rowen（2013 年）几乎相隔 15 年的未来场景进行对比，可以看出“大数据”的重要性的增加。Collins 预测的 2010 年左右的“个体化医学”集中在医生办公室，并假设了传统的医生-患者关系观点。Hood 和 Rowen 预见到个体基因组序列在医学实践中发挥更大作用，并且医生-患者关系发生变化，这是由“患者”带着消费者基因数据来就诊并认为自己是医疗护理的积极参与者所推动的。未来的“P4 医学”不仅将是预测性、预防性和个性化的，而且还将是参与性的，并且基于基于数据驱动的疾病系统方法。Hood 和 Rowen 写道：“我们设想未来的时候，所有患者将被数十亿个数据点的虚拟云所包围，并且我们将拥有分析工具来将这些庞大的数据维度简化为简单的假设，以优化每个个体的健康和减少疾病”（第 83 页）。与此同时，正如 Jenny Reardon（2017）所说，数据和意义之间的广阔空间构成了“后基因组时代”的特征。”

由于人类基因组计划（HGP）的支持者和批评者都没有预料到的一项发展，“个人基因组学”或“娱乐基因组学”，患者带着消费者基因数据来就诊的情况对医生来说可能是常见的。尽管编制 SNP 数据库和开发快速、廉价的全基因组测序技术尚未支持个体化医学和药物开发的新时代的到来，但直接面向消费者的基因组学已经成为一个行业，利润似乎并未受到基于 DNA 序列知识的疾病治疗缺乏的限制。第一个面向消费者的全基因组测试于 2006 年上市（Green 等，2011 年）。到 2018 年，已有超过 1000 万人订购了面向消费者的个人基因组学测试（Khan 和 Mittelman，2018 年），并且该年，庆祝 HGP 成立 15 周年的 NHGRI 将面向消费者的基因测试确定为影响世界的“15 个 15”之一。2019 年，全球面向消费者的基因测试市场价值超过 340 亿美元（Ugalmugle 和 Swain，2020 年）。尽管健康和血统是最常见的基因测试需求，但市场上提供了广泛的测试选择，而且面向消费者的公司通常提供多项服务（Phillips，2016 年）。例如，23andMe 和 Ancestry.com 既提供健康测试又提供血统测试。这些测试提供的家庭匹配功能可以在收养和配子捐赠/出售的情况下发现生物亲缘关系。对于想要确认亲子关系、揭露出轨配偶、确定运动能力、识别营养需求或寻找浪漫伴侣的人来说，也有基因测试和相应的公司。

2. 哲学与人类基因组计划

在 1988 年 10 月的一次新闻发布会上，沃森在回答记者有关该项目社会影响的问题时，似乎是即兴回答，承诺将拨出一部分资金用于研究这些问题（Marshall 1996b）。结果是由南希·韦克斯勒担任主席的美国国立卫生研究院（NIH）和美国能源部（DOE）共同工作组成立了人类基因组研究的伦理、法律和社会影响（ELSI）工作组，该工作组于 1989 年 9 月开始会议。该工作组确定了四个高优先级领域：“遗传测试的质量和使用权；雇主和保险公司对遗传信息的公平使用；遗传信息的隐私和保密；以及公众和专业人士的教育”（Wexler in Cooper 1994, p. 321）。NIH 和 DOE 各自设立了 ELSI 计划：哲学家埃里克·T·容斯特（Eric T. Juengst）担任 1990 年至 1994 年间 NIH-NCHGR ELSI 计划的首任主任。ELSI 最初的资金占 HGP 预算的 3％，分别由两个机构提供；在 NIH，这一比例增加到了 4％，后来又增加到了 5％，这是生物伦理学资金的巨大提升，每年数千万美元的规模。

伦理问题，如遗传隐私、遗传测试的获取和遗传歧视，并不是哲学家们唯一关注的问题，除了伦理学家，科学哲学家、政治理论家和从事其他领域的哲学家也从 ELSI 相关资金中受益。现在有大量关于人类基因组相关主题的文献。从这些主题中，本节试图提供与人类基因组计划本身最直接相关、最令人关注和持久有趣的哲学问题的概述，并且这些问题在其他 SEP 条目中没有涉及。由于有兴趣将 ELSI 模式推广到其他生物医学领域，如神经科学，因此还考虑了其遗产。

2.1 遗传化、遗传还原主义和遗传决定论

各种人类基因组计划的支持者告诉我们，我们将在基因组中发现我们的人类本质。根据杜尔贝科（1986）的说法，“人类 DNA 的序列是我们物种的现实”（第 1056 页）；引用吉尔伯特的话说，“测序人类基因组就像追求圣杯”（引自李 1991 年，第 9 页）；关于他决定将人类基因组计划资金的 3%用于 ELSI 的问题，沃森写道：“人类基因组计划不仅仅是一个庞大的 A、T、G 和 C 的名单：它是人类将会获得的一项宝贵的知识，具有潜力回答我们关于人类本性的最基本的哲学问题，无论是为了善良还是恶作剧”（与贝瑞 2003 年，第 172 页）。

“遗传化”是一个术语，用来描述一种将人类差异越来越多地归因于基因的现象（Lippman 1991）。人类基因组计划获得了数十亿美元的资金支持，其理由是基因不仅是稀有的孟德尔遗传病如亨廷顿病或囊性纤维化等的关键决定因素，也是常见的多因素疾病如癌症、抑郁症和心脏病的关键决定因素。一位早期对人类基因组计划持批评态度的人写道：“毫无疑问，正是分子生物学在 20 世纪 80 年代初取得的技术成就，使得我们能够想象出一项如此艰巨的任务，即测序所谓的‘人类基因组’。但正是对基因疾病的概念创造了这样一个氛围，使得这个项目既合理又可取”（Keller 1992，第 293 页）。鉴于任何特征的发展都涉及基因和非基因因素的相互作用，基于什么依据可以将基因视为导致某种特定疾病或非疾病特征的原因，或称之为“遗传”的或由“遗传易感性”或“遗传易感性”引起的？这个问题引导科学哲学家们思考“遗传疾病”和“遗传易感性”等术语的适当定义，以及如何最好地概念化遗传因果关系和基因-环境相互作用（例如，Kitcher 1996；Gannett 1999；Kronfeldner 2009）。与遗传化、遗传疾病/易感性/易感性的概念密切相关的是关于遗传还原主义和遗传决定论的假设。

遗传还原主义可以理解为统治整体-部分关系的方式，其中有机体的特性仅通过基因来解释，并且有机体与其基因组等同。然而，健康和疾病的定义与特定环境（由人群和环境提供）中的有机体及其生理和发育过程相关联，不能简单地转移到基因组的层面上（Griesemer 1994; Limoges 1994; Lloyd 1994）。此外，一旦疾病具有遗传基础，它们并不会变得更加客观地定义，因为与健康和疾病的指定相关的社会和文化价值观可以在基因组的层面上被纳入，即什么被视为正常或异常基因（Gannett 1998）。与不偏重 DNA 而将其与蛋白质、脂质和其他分子并列考虑的物理还原主义相反（Sarkar 1998），遗传还原主义假设基因在某种程度上具有更强的因果效力。遗传决定论涉及对基因因果效力的这种假设。

在一次公开讲座中，柯林斯将该项目描述为“一次令人惊叹的冒险，探索我们自己的 DNA 指令书，人类共同的遗传基础”（见国家人类基因组研究所，2003 年）。在细胞水平上，据说这本书包含了“整个细胞组分的遗传指令”（柯林斯等人，2003 年，第 3 页）。在这个层面上，遗传决定论通过魏斯曼主义和 DNA 作为“密码”或“主要分子”的隐喻得以维持（Griesemer 1994; Keller 1994），这使得 DNA 在其他细胞组分之上具有因果优先性。这可能是在物理意义上：魏斯曼主义错误地假设代际连续性仅存在于生殖细胞核，而体细胞和生殖细胞质在每一代中都是新产生的。这也可能是信息传递的起点意义上：分子生物学的中心法则，它代表了对魏斯曼主义在信息论方面的 1950 年代重新表述，断言信息单向地从核酸到蛋白质传递，而不是相反。然而，关于细胞组分中只有核酸可以传递信息的问题是有争议的：对于一些哲学家来说，遗传编码至少在这个细胞水平上起到了理论作用（Godfrey-Smith 2000）；对于其他人来说，遗传编码仅仅是（并且具有误导性的）隐喻，所有细胞组分都是潜在的信息承载者（Griffiths 2001; Griffiths and Gray 1994; Sarkar 1996）。

在有机体水平上，功能基因组学的新研究可能会导致对所谓的单基因疾病的决定论描述的减少。对于这些疾病，渗透率和表达率的概念以一种方式运作，以适应一对一的遗传决定论模型，其中突变对于疾病的存在和表型变异的混淆模式都是必要和/或充分的。但是，即使像亨廷顿病这样的完全渗透性疾病的严重程度似乎不仅取决于遗传因素（如突变中 DNA 重复的数量），还取决于表观遗传因素，如传递突变的父母的性别（Ridley 等，1991 年）。对于既有遗传差异又有环境差异共同贡献的复杂疾病，例如精神疾病或行为差异，否认了遗传决定论，而现在每个人都是一种交互主义者，从某种意义上说是如此。人们认识到基因和环境对于发展都是必要的：单独来看，基因不能决定或做任何事情。然而，理论家似乎仍然倾向于支持其中之一，暗示着主要是基因或主要是环境，主要是天性或主要是养育方式，使我们成为现在的样子。这意味着可以分配每个因素的相对贡献。吉尔伯特（1992 年）在对遗传决定论的更简单版本的否定中提出了这一点：“我们必须超越第一反应，即我们是基因的结果；我们因为基因让我们这样做而感到内疚；或者我们因为基因让我们变得高尚。这种肤浅的遗传决定论是不明智和不真实的。但是社会将不得不探讨我们的性格有多少是由环境决定的，有多少是由我们的遗传决定的，有多少是由我们自己的意愿和决心决定的”（第 96-97 页）。然而，如果不是完全错误的话，那么声称基因和环境的相对贡献可以这样分配是具有误导性的。在 R.C. Lewontin（1974）关于遗传性的经典论文的基础上，发展系统理论（DST）的研究破坏了任何试图在有机体发育中分配因果责任的尝试：特征是由多个原因共同决定的，每个原因都与环境相关且具有条件限制（Griffiths 和 Gray 1994; Griffiths 和 Knight 1998; Oyama 1985; Oyama 等人 2001; Robert 2004）。

遗传化、遗传还原主义和遗传决定论有助于推销人类基因组计划。吉尔伯特（1992）支持将个体人类简化为他们的基因：“DNA 上携带的信息，即从父母那里传下来的遗传信息，是身体最基本的属性”（第 83 页），以至于“一个人可以从口袋里拿出一张 CD 并说：‘这是一个人类；就是我自己！’”（第 96 页）。我们认为是环境起源的癌症被重新解释为遗传决定的。用沃森的话说：“有人称新泽西州为癌症之州，因为那里有很多化学公司，但实际上，主要因素可能是你的基因构成”（引自库珀 1994 年，第 326 页）。用博德默的话说：“科学家们发现，癌症是一种细胞无法控制地扩散的遗传状况，而香烟烟雾含有刺激这些分子变化的化学物质”（博德默和麦基 1994 年，第 89 页）。（有关癌症作为遗传疾病的讨论，请参见普罗克特 1992 年和普鲁蒂恩斯基 2018 年）。在发布草稿序列的 20 周年纪念活动上，贝勒大学测序中心主任理查德·吉布斯承认“有很多炒作被与媒体和广大社会共享”，而个性化治疗、“揭示常见复杂疾病的结构之谜”和预测犯罪等“奇特的愿景”并未实现。但吉布斯将这种炒作解释为项目获得支持所必需的：“我们回顾过去的夸大其词并不是来自一线人员，而是来自那些拥护该计划、考虑到其长期利益的人。多亏了他们，他们激发了对这项变革性工作的热情，从而筹集到了资金”（2020 年，第 575 页）。

与吉布斯一样，生物伦理学家蒂莫西·考菲尔德（2018 年）认为科学家们的夸大和夸张是可以理解的：“为了动员科学界和潜在的公共和私人资助者，需要热情和对近期应用的乐观预测。在基因组学等领域，这一点尤为重要，因为需要大量持续的资金才能实现期望的科学和转化目标”（第 561 页）。然而，与吉布斯不同，考菲尔德详细列举了“真正的危害”，包括“潜在侵蚀公众对科学的信任和支持；不适当地扭曲研究优先事项和资源和资金的分配；为患者创造不切实际的效益期望；促使卫生系统过早采用昂贵且潜在有害的新兴技术；误导政策和伦理辩论；加速未经证实的疗法的营销和使用”（第 567 页）。用来推广个性化（或精准）医学的夸大和夸张带来了考菲尔德提到的风险。

距离人类基因组计划完成已经接近 20 年了，基因科学并没有彻底改变医学或显著改善人类健康。在一些罕见疾病（例如脊髓性肌肉萎缩症）和某些癌症形式（例如非小细胞肺癌）方面取得了进展，尽管这些干预措施可能过于昂贵（Tabery 2023）。然而，对于大多数复杂疾病而言，基于“家族史、社区、社会经济环境，甚至仅仅是用卷尺和浴室秤测量得出的数据”所做的预测要优于基于 GWAS 鉴定的基因变异的预测。像肥胖症、阿片类药物流行和精神疾病这样紧迫的公共卫生问题未能得到“以人类基因组为驱动的研究议程”的关注，而这是大部分资源所投入的方向（Joyner and Paneth 2019）。因此，尽管人类基因组计划所依赖的决定论和还原论假设已经被分子生物学研究所推翻（Keller 2000），但批评者对基因化、基因还原论和基因决定论的担忧仍然是相关的，特别是他们认为接受一种将人类健康和疾病完全视为分子或基因术语的还原主义医学方法会使其个体化，并转移对与我们共享的社会和物理环境相关的风险因素的关注（Nelkin and Tancredi 1989; Hubbard and Wald 1993; Tabery 2023）。

2.2 基因检测、基因歧视和基因隐私

基因检测是为了一系列目的而进行的：诊断、预测和生殖。在人群层面上进行的基因检测，无论是为了哪个目的，都被称为基因筛查。诊断性基因检测是作为临床护理的一部分，对已经出现疾病迹象和症状的个体进行的。新生儿筛查计划根据血液成分和循环代谢物（从而提供间接的基因检测）进行，以诊断苯丙酮尿症和血红蛋白病等疾病，这种计划已经进行了几十年。预测性基因检测是对那些有遗传性疾病风险但尚未显示任何症状的个体进行的，例如囊性纤维化或亨廷顿病。生殖基因检测通过携带者筛查、产前胎儿检测和体外受精（IVF）胚胎植入前遗传诊断（PGD）进行。在携带者筛查中，潜在父母可以了解他们是否有将疾病相关基因传给子代的风险。产前胎儿基因检测是在妇女怀孕早期使用血液检测、10-12 周进行的绒毛膜活检和 15-18 周进行的羊水穿刺进行的。现在越来越多的孕妇都可以接受这种检测，不仅仅是那些因年龄或家族史而风险升高的孕妇；根据结果，妇女可以选择继续妊娠或中止胎儿。在 PGD 中，从 8 细胞胚胎中取出一细胞进行检测；根据结果，决定将哪个胚胎植入妇女的子宫。

与基因测试相关的伦理问题非常重要。这些问题是根据测试的心理社会影响的实证研究得出的（Wade 2019）。来自预测性基因测试的增加的知识并非完全是好事：否认可能是一种应对机制；个体可能会因为将有害突变传给后代而感到内疚，或者被贴上有可能这样做的污名；那些发现自己实际上并不患有亨廷顿病等疾病的人可能会产生幸存者内疚感，或者他们可能对如何过不同的生活感到困惑；那些发现自己注定会患有亨廷顿病或早发性阿尔茨海默病的人可能会变得抑郁甚至自杀；父权可能不是所假设的那样；关于披露结果的决定对家庭成员有重要影响。在关于人类基因组计划的辩论中，许多作者援引优生学的历史，警告人们对生殖基因测试的危险，并敦促我们谨慎前行，以至于历史学家戴安娜·保罗（1994）将优生学描述为“‘认可的’项目焦虑”（第 143 页）。保罗指出，从优生学的历史中汲取教训的尝试受到如何定义“优生学”的分歧的干扰——是根据一个计划的意图或效果来描述优生学，还是根据其使用的强制而非自愿手段，或者根据其对超越个体家庭直接关切的社会和政治目标的呼吁。“自由优生学”这个词越来越被接受，用于描述基于父母选择的后代选择。生殖权利不再仅仅是关于不要孩子的权利（使用避孕措施，堕胎）或要孩子的权利（拒绝人口控制措施）。生殖权利已经扩大到包括获取技术辅助来生育和拥有某种类型的孩子的权利（Callahan 1998）。

人类基因组计划开始时经常表达对基因测试导致的基因歧视的担忧。担忧主要集中在保险公司和雇主，但也提出了在其他机构环境中发生基因歧视的可能性（Nelkin 1992; Nelkin and Tancredi 1989）。针对机构形式的基因歧视已经提出了一些普遍的论点：我们不能选择我们的基因，也不应该因为我们无法控制的事情而受到惩罚（Gostin 1991）；创造一个缺乏医疗保健、失业或陷入低工资工作的“生物”或“基因下层人群”的社会成本太大（Lee 1993; Nelkin and Tancredi 1989）；人们对基因歧视的恐惧，无论是现实的还是不现实的，可能导致他们放弃可能有益于他们生活的基因测试，并且不太愿意参与基因研究（Kass 1997）；人们有权利不知道他们的基因风险状态（Kass 1997）。基因歧视也可能发生在较不正式的情况下。伴侣选择可能越来越多地基于基因信息进行，某些人可能被贴上不受欢迎的标签。随着越来越多的胎儿因基因原因而被堕胎，患有类似疾病的儿童家庭以及残疾人及其倡导者更广泛地担心会导致更多的污名化。此外，基于种族、民族和性别差异进行的基于群体的疾病或行为差异的基因研究，存在着基于智力遗传学研究的令人不安的历史，可能会给人们贴上污名（Tabery 2015）。

在美国，与其他工业化国家不同，没有公共资助的全民医疗保健体系，因此保险公司和雇主对基因的歧视成为一个特别严重的担忧；被发现存在基因风险的现有或潜在雇员可能会被雇主解雇或不予录用，以降低提供医疗保险的成本。与基因隐私和基因歧视风险相关的 ELSI 研究被认为对社会产生了“深远”的影响（McEwen 等，2014 年），特别是在 2008 年 5 月通过了《基因信息非歧视法案》（GINA），禁止美国医疗保险公司和雇主基于基因信息进行歧视，其中基因测试结果和家族史被定义为基因信息，但不包括明显的疾病。2010 年通过的《平价医疗法案》禁止医疗保险公司基于既往病史进行歧视，其中包括基因测试结果和明显的疾病，填补了这一空白，并消除了 GINA 在医疗保险领域的必要性。至于就业方面，仍存在一些空白：严重受损的雇员受《美国残疾人法案》的保护，基因测试显示易患疾病但无症状的雇员受 GINA 的保护，但患有明显疾病但未受到严重影响的雇员既不受《美国残疾人法案》的保护，也不受 GINA 的保护（Green 等，2015 年）。GINA 不禁止在人寿保险、残疾保险或抵押贷款保险的核保中使用基因信息。歧视的形式包括拒绝提供保险，以基因易感性视为“既往病史”，收取高额保费，限制保险福利或排除某些疾病。2020 年，佛罗里达州成为第一个禁止人寿保险公司使用基因测试结果的州。

保险业主张，没有原则性的理由将基因信息与其他用于核保的医疗信息区别对待。他们指出了“逆向选择”的问题：那些知道自己处于高风险的人比那些知道自己处于低风险的人更有可能寻求保险，这在保险公司被剥夺相同信息时威胁到市场（Meyer 2004; Pokorski 1994）。对立法和政策采取将基因信息单独保护起来的方法也在哲学上受到批评，因为这种方法基于“误解，包括认为基因信息、测试和疾病与非基因信息之间存在明确区别的假设，以及基因本质主义信念，即基因信息更具决定性、具有更大的预测价值，并且对我们的隐私构成更大威胁，而非基因医疗信息”（Beckwith and Alper 1998, p. 208; 另见 Rothstein 2005）。这种方法被称为“基因例外主义”，并因为借鉴了基因决定论和基因还原论的神话而受到批评（Murray 1997, p. 61; 另见 O’Neill 2001）。与其假设基因信息是独特的，需要有针对性的政策，或者假设基因信息不是独特的，不需要有针对性的政策，不如推荐采用“基因组情境主义”作为替代方法（Garrison et al. 2019a）。这种方法承认基因组信息与其他类型的临床相关信息既有相似之处，又有不同之处，并且具体实施政策或实践的情境决定了如何最好地进行。自完成人类基因组计划以来，基因组学实践的背景已经发生了足够的变化，虽然隐私问题仍然紧迫，但辩论的形势已经大体改变。

在人类基因组计划（HGP）开始时，对基因隐私的关注集中在如何保护公众免受侵入性政府、雇主和保险公司的侵犯。但是，直接消费基因组学的爆炸引发了由需要保护的公众引起的隐私问题！在直接消费基因组学中，利用 Y 染色体、线粒体和常染色体 DNA 祖先测试来提供家族匹配。这些匹配使得在封闭领养中被领养者和匿名配子捐赠者的后代能够追踪到生物父母和其他家庭成员，对于那些放弃孩子领养或同意捐赠或出售卵子或精子的人来说，这引发了明显的隐私问题，他们原本期望自己的匿名性得到保护。由于基因系谱学利用各种程度的表亲匹配来填补家族谱系中缺失的分支，因此还会引发其他隐私问题。基因组科学家依赖于细胞系、DNA 序列数据和临床数据集，这些数据已经进行了去识别化处理，以保护志愿者的匿名性；然而，对结合了遗传和传统系谱信息的基因系谱数据库的访问使得重新识别成为可能。在基因系谱学中，基于姓氏和 Y 染色体单倍型的共遗传，姓氏项目提供了当序列信息可用时的候选姓氏；通过使用互联网搜索将姓氏与出生年份和美国居住州匹配，研究人员能够识别参与了 1000 基因组计划的个体；由此推广，他们还能够识别出未参与该计划或同意共享信息的家庭成员（Gymrek 等，2013）。根据人群遗传建模，研究人员建议，如果一个基因系谱数据库覆盖了目标人群的 2％，则可以为 99％的人群获得一个三等亲匹配。通过这种匹配，可以利用传统的家谱研究方法和其他信息来源来识别一个已知 DNA 样本的未知个体：这就是执法部门在越来越多的活动案件和冷案中使用的“长程亲属搜索”方法（Erlich 等，2018 年）。

对于无法保证基因组研究参与者匿名性的回应是将对基因隐私和隐私的一般关注视为过时。这些关注越来越被认为阻碍了科学进步。沃森和文特尔提倡的观点是，公开个人序列而不是将其保护为私人的做法是无需担忧的。文特尔的二倍体基因组已经完全测序，并在 2007 年 10 月的《PLoS Biology》杂志上发表了相关发现（Levy 等，2007 年）；随后在 2008 年 4 月 17 日的《Nature》杂志上发表了沃森的“完整”基因组（Wheeler 等，2008 年）。与隐私问题相关的是，沃森并没有全部公开：根据沃森的要求，与阿尔茨海默病相关的 APOE 基因被从他的序列中省略。在类似的情况下，教堂招募个人基因组计划的志愿者同意公开他们的基因组、健康和身体信息，这是一种取代基因隐私的“开放同意”模式（Lunshof 等，2008 年）。教堂表示：“理想情况下，地球上的每个人都会共享他们的医疗和基因信息”（引自 Dizikes，2007 年）。大规模生物库计划，如最初被称为精准医学计划或 PMI 的“我们所有人的研究计划”，呼吁集体利他主义。互联网已经从根本上改变了人们对隐私的期望，个人和公共生活之间的界限，以及他们对获取信息的期望，这些变化受到基因科学家的欢迎。为了确保“研究数据的自由流动”，2011 年国家研究委员会的报告呼吁“逐步消除机构、文化和监管上对个体分子特征和健康历史广泛共享的障碍，同时仍保护患者的权利”（第 60 页）。

在机构和全球范围内自由流动的研究数据中，由于监管程度不同，人们对于其生物样本和数据在某些目的上的使用能够同意，但在其他目的上则变得不可能（Zarate 等，2016）。隐私问题在基因组学作为一个由大数据驱动的科学中被放大。个性化和精准医学的承诺是建立在某些人通过收集个人可获得的所有数据，无论是从电子健康记录、政府数据库、直销基因组学、家谱网站、移动设备、社交媒体、信用卡交易、智能手环等挖掘而来的数据。数据驱动的生物学放弃了假设，转而使用算法，但这些算法并不无害。Hallam Stevens（2021）描述了一个“新兴的医疗工业复合体”，它对隐私、数据所有权和算法偏见提出了“重大挑战”，如果不加以解决，将导致基因组科学为“监控资本主义”和企业科技巨头的利益服务（第 565-566 页）。政府，尤其是威权政府，正在建立补充 DNA、生物特征和社交媒体帖子的数据库，以进行常常针对少数群体的基因组监控（Moreau，2019）。

当然，对于一些人来说，他们不必担心作为员工福利提供的基因测试（Singer 2018）或他们的数十亿数据点的虚拟云会给他们带来伤害。或者他们会后悔吐口水到试管里并将其寄给 23andMe。正如 Anna Jabloner（2019）所说，“分子鉴定技术...讲述了两个分子加利福尼亚的故事：一个是关于不变的生物决定论，继续将某些身体标记为危险和犯罪的故事，另一个故事则是通过消费分子知识实现个人赋权的故事”（第 15 页）。CAL-DNA 中过度代表的是黑人和拉丁裔男性，CAL-DNA 是世界上最大的犯罪学 DNA 数据库之一，而 23andMe 更大的数据库则包含了大部分富裕的白人美国人的 DNA。同样，Reardon（2017）评论了 Church 的个人基因组计划开放数据模式的民主冲动与科技精英志愿者的压倒性白人、富裕和男性特征之间的紧张关系。

土著群体抵制这种呼吁集体利他主义的开放同意模式，并寻求保持对所贡献的生物样本和生成的数据的控制。作为科学研究的参与者，他们经历了对他们的利益和优先事项缺乏支持、未能分享研究成果的好处、对文化和精神信仰的不尊重、传统知识的盗窃、未经批准的二次研究的进行以及机会主义的商业化（Garrison 等，2019b）。遗传学和基因组学带来了特定的关注，因为“基因组数据通常被土著社区视为比其他类型的健康数据更敏感，特别是涉及与家谱和祖先研究有关的数据，这可能影响到传统信仰、文化历史和身份认同的权利，从而影响到土地和其他资源的权益”（Hudson 等，2020，第 378 页）。鉴于对资助机构、大学和研究人员的不信任源于这些经历和关切，土著人在生物库、DNA 序列数据库和临床数据集中的代表性不足并不令人意外。基因组科学家希望获得土著民族的生物样本和数据，用于各种目的：数万年来人口的地理隔离可以产生与适应环境相关的生理和临床兴趣的遗传变异；比较基因组学和古 DNA 研究有助于了解人类进化史；而使用 GWAS 和混合映射来确定复杂性状的遗传贡献的努力依赖于能够访问融合了该物种的遗传多样性的人群。通过精准医学在疾病预防和治疗方面取得的任何进展都将偏向于最多研究的人群。土著民族仅占全球 GWAS 参与者的 0.022%（Mills 和 Rahal，2019）。

鉴于欧洲血统人群在生物库、DNA 序列数据库和临床数据集中的过度代表性，美国国立卫生研究院的“我们所有人”计划旨在包括至少 50%的少数族裔，以实现精准医学造福于所有人的目标。Keolu Fox（2020）指出，美国国立卫生研究院计划将土著社区纳入“我们所有人”计划，未能意识到此前政府资助的大规模人类基因组测序项目（如国际 HapMap 计划和 1000 基因组计划）所采用的开放源数据方法，促进了制药和祖源测试公司对数据的商品化。Nanibaa’ A. Garrison 等人（2019b）建议，涉及土著民族的遗传和基因组研究的替代模式的发展应该从承认土著主权开始，土著主权是“土著民族根据各自的历史和价值观，在文化、社会和经济方面自主发展的固有权利和能力”（第 496-497 页）。土著社区应该获得实质性的利益（例如，支持健康促进、有意义的结果），并且在商业化发生时应该公平分享利润（Hudson 等人，2020）。社区参与至关重要；这可能延伸到以社区为基础的参与性研究，将土著社区视为研究的合作伙伴，而不仅仅是研究对象。个人同意是不够的，应该先征得集体同意，并且同意需要成为任何后续研究的持续过程（Garrison 等人，2019b；Tsosie 等人，2019）。土著对 DNA 样本的使用和处置需要控制：根据加拿大发展的“借出的 DNA”方法（Arbour 和 Cook，2006），参与者或社区保留生物材料的所有权，并将其委托给研究人员或研究机构作为保管人。就从生物材料中获取的数据而言，开放同意的模式与土著数据主权的概念相悖，土著数据主权是指“土著人民关于收集、拥有和应用有关其人民、生活方式和领土的数据的固有和不可剥夺的权利和利益”（Kukutai 和 Taylor 2016，第 2 页）。

2.3 身份和差异： “正常” 人类基因组

在人类基因组计划（HGP）的计划讨论早期，关于绘制和测序人类基因组的含义出现了问题，正如沃森（1992）所说的“获取基因组”。关于这些问题，麦库西克（1989）写道：“经常被问到的问题，尤其是记者问的问题是‘将测序的是谁的基因组？’答案是不需要，也肯定不会是任何一个人的基因组。跟踪所研究的 DNA 的来源将是重要的，但 DNA 可以来自不同的人，为了研究基因组的特定部分而选择的不同人”（第 913 页）。HGP 和 Celera 参考序列确实是基于来自不同个体的染色体片段的组合物：基因组的任何给定区域的序列属于单个个体，但基因组不同区域的序列属于不同个体。然而，在这两种情况下，大部分序列都来自同一个人。随着 HGP 测序工作的加速，人们担心只有四个基因组被用于物理绘图和测序，其中几个属于已知的实验室人员（马歇尔，1996a）。决定构建 10 个新的克隆文库进行测序，每个文库贡献约总 DNA 的 10％。最终，74.3％的测序碱基总数来自单个克隆文库，据推测是来自水牛城地区的男性；其他七个克隆文库贡献了额外的 17.3％的序列（国际人类基因组测序联盟，2001 年，第 866 页）。尽管选择了五个种族多样的捐赠者，但 Celera 序列中接近 71％的比例属于同一个男性，令人难以置信的是，传闻最终证实了这个人就是文特本人（麦基，2002 年）。

当然，更深层次的问题是我们如何理解一个单一的人类基因组序列，它既不属于任何一个实际个体的整体，也只属于少数个体的部分，如何代表整个物种。这似乎忽视了存在的广泛遗传变异。人类基因组计划的早期批评者指出了代表性或假定正常基因组的概念存在许多缺陷：许多 DNA 多态性在功能上是等效的（Sarkar 和 Tauber 1991）；基因组序列将包含未知的缺陷基因（因为没有人，包括捐赠者，是没有这些缺陷基因的），并且仅通过比较患病和健康人的序列来确定疾病的遗传基础是不可能的，因为它们之间会有许多差异（Lewontin 2000 [1992]）；从进化的角度来看，突变不是遗传密码的“错误”或基因组结构的“损坏”，而是提供了使新物种产生的原材料的遗传变异（Limoges 1994，第 124 页）。人类基因组参考序列可能会仲裁遗传正常的标准，例如，将“遗传错误”和“损坏”等概念应用于基因组会呼吁进行修正或修复（Limoges 1994；也参见 Murphy 1994）。事实上，1988 年的技术评估办公室关于人类基因组计划的报告建议“将遗传信息用于优生，以确保每个个体至少具有一定数量的正常基因”（第 85 页）。

科学将“人类基因变异”命名为 2007 年的“年度突破”。人类在基因上的相似度达到了 99.9％，但杂志认为值得注意的是个体之间基因差异的程度，包括单核苷酸多态性（SNPs）、插入、缺失和其他结构元素，以及这种显然意外的变异程度对于利用全基因组关联研究（GWAS）来发现复杂性状的遗传基础具有的潜力，这些复杂性状包括疾病和非疾病性状，其中多个遗传和非遗传因素都起作用。人类基因组参考序列已经成为一个有用的工具，通过提供一个科学界共享的标准，来发现和编目这种遗传变异：“当前的参考基因组组装作为所有基因组数据和数据库的基础。它为基因组组装、变异调用、RNA 或其他测序读数对齐、基因注释和功能分析提供了一个支架。基因通过其位点来引用，其基因座位由参考基因组坐标定义。与参考基因组比较时，变异和等位基因被标记为参考（REF）和替代（ALT）。二倍体和个人基因组使用参考作为支架进行组装，而 RNA-seq 读数通常映射到参考基因组”（Ballouz 等，2019 年，第 159 页）。然而，现在基因组科学家也开始提出一个记者或哲学家的问题。即使作为一个工具，也面临着一些挑战。如果参考序列中包含的等位基因相对较少，就会引入“参考偏差”：与参考基因组相似的基因组更容易组装和对齐，而变异可能会被忽视或错误识别（Ballouz 等，2019 年）。当参考序列中存在整个序列缺失时，由于依赖基因组参考序列进行组装和对齐测序基因组，这些序列将被丢弃和完全遗漏（Sherman 和 Salzberg 2020）。

自 2003 年以来，一直在努力更新人类基因组参考序列，填补空白，纠正错误，并替换次要等位基因（当前版本的参考序列为 GRCh38）。通过附加额外的序列，将多样性纳入参考序列，但通过保持线性表示，这会丢失位置信息（Kaye 和 Wasserman 2021）。已经提出了改进基因组参考序列的方法。最近开发的长读测序技术有助于发现大型结构变异（SVs），而不仅仅是遗传变异（即 SNPs 和较小的插入和删除或“indels”）。一种建议是通过使用这些 SV 来纠正参考序列中的错误组装，并添加更常见的 SV 来改进变异检测，从而“重建更精确的人类基因组参考基因组”（Yang 等，2019）。另一个建议是采用“共识序列”方法，选择人群中最常见的等位基因和变异体进行包含（Ballouz 等，2019）。然而，问题仍然存在：这些仍然是复合基因组，可能包含在任何个体中都不会同时出现的序列，并且持续的更新削弱了参考序列作为参考的稳定性（Kaye 和 Wasserman 2021）。还提出了替换基因组参考序列的建议。长读测序允许对基因组进行“de novo 组装”，从而无需参考序列进行支架（Chiasson 等，2015）。人类“全基因组”将容纳变异，作为物种中发现的所有 DNA 序列的集合，包括 SV 和遗传变异，并用更复杂的基因组图替代基因组的线性表示（Sherman 和 Salzberg 2020; Miga 和 Wang 2021）。另一个可能性是“基因组图谱”，它放弃了使用参考序列作为坐标系统，而是将图谱中的条目作为基因组的特征分配了唯一的特征对象标识符（FOI）。该数据库根据选定的特征生成蓝图基因组，用于测序读取（Kaye 和 Wasserman 2021）。

对于人类基因组参考序列是否仲裁了遗传正常的标准的哲学关注仍然存在，尽管这些关注可能会因全基因组和基因组图谱方法而得到缓解。经验证的共识序列方法包括人群中最常见的等位基因和变异体在基因组参考序列中，并不意味着这些等位基因和变异体具有生物医学意义，因为它们有助于健康，或者具有进化意义，因为它们是祖先的。科学杂志于 2011 年 2 月 18 日发表了一篇由基因组科学家 Maynard V. Olson 撰写的文章，题为“一个‘正常’人类基因组是什么样子？”尽管人类基因组计划因似乎制定了遗传正常的标准而受到批评，被认为是反进化、前达尔文主义、类型论和本质主义的，但也有人认为人类基因组计划可能被视为纳入了一套特定的进化假设（Gannett 2003）。事实上，从进化的角度来看，Olson 认为相对健康的人类之间的遗传变异主要由有害突变组成，而不是由于平衡或多样化选择而产生的适应性突变，并且因此，“实际上存在着一个‘野生型’人类基因组——其中大多数基因以进化优化的形式存在”（第 872 页），尽管个体人类不可避免地“无法达到这个柏拉图式的理想”。对于何为“正常”、“野生型”或“理想”的人类基因组的判断并不脱离其产生的社会文化背景。附着在表型水平上的社会文化价值观只是嵌入在基因组中，尽管它们不太明显（Gannett 1998）。

在推动人类基因组计划时，吉尔伯特（1992）提出我们将在基因组中找到关于人类本质的古老问题的答案：“在基因组计划结束时，我们希望能够识别出构成人类的所有基因...因此，通过将人类与灵长类动物进行比较，我们将能够识别编码灵长类动物特征并将其与其他哺乳动物区分开的基因。然后，通过调整我们的计算机程序，我们最终将能够识别出灵长类动物与人类之间不同的 DNA 区域，并理解那些使我们独特的人类基因”（第 94 页）。尽管哲学家们对以遗传特性来定义物种的物种本质主义提出质疑（Gannett 2003；Robert and Baylis 2003），但基因组科学家确实将人类基因组参考序列与黑猩猩、倭黑猩猩和尼安德特人基因组参考序列进行比较，以探索有关人类本质的问题。早在 1969 年，辛斯海默就预见到了分子生物学重塑人类本质的前景：“有史以来，生物首次理解了自己的起源，并能够着手设计自己的未来”（引自 Kevles 1992，第 18 页）。重塑人类本质很可能从传递对抗严重疾病（如 HIV/AIDS）的可能性或减少衰老影响以延长寿命的基因修饰开始，但将人类本质视为“一个正在进行中的工作，一个我们可以学会以期望的方式重新塑造的半成品”的超人类主义者也欢迎在记忆力、智力和情感能力方面的改进（Bostrom 2003，第 493 页）。正义理论通常基于对人类本质的概念；尽管新兴的社会基因组学领域仍然更倾向于自然而非养育（Bliss 2018），但随着重塑人类本质的能力，这个基础消失了（Fukuyama 2002；Habermas 2003）。

2.4 身份与差异：种族、族裔和基因组

人类基因组计划的早期年份引发了有关种族、民族和基因组的担忧。法律系统中的种族歧视是其中之一：如果属于特定种族和民族群体的人更有可能被逮捕、起诉或定罪，他们更有可能被要求提供 DNA 样本以供法医数据库使用，因此更有可能在未来再次涉入系统并犯罪（Kitcher 1996）。另一个担忧是，如果保险公司和雇主的基因歧视造成了“基因下层阶级”（Lee 1993；Nelkin 和 Tancredi 1989），那么在种族和民族与社会经济地位相关的程度上，一些群体——已经受到与基因差异无关的健康结果不平等影响的群体——将在这个“基因下层阶级”中占据不成比例的地位。另一个担忧是当基于群体的差异被确定时所涉及的社会利益，无论这些差异是局部化到特定群体还是在群体之间频率不同（Lappé 1994）。鉴于使用生物学解释为压迫性权力结构所关联的社会不平等提供意识形态上的正当化的历史，分子遗传学用于解释种族差异的前景受到了谨慎对待（Hubbard 1994）。这些担忧被人类基因组计划的支持者们所否定，他们认为绘制和测序人类基因组是在庆祝我们共同的人性。在 2000 年 6 月 26 日白宫举行的新闻发布会上宣布完成了“一个初步草稿”的人类基因组序列时，文特宣布结果显示“种族概念没有遗传或科学基础”（参见 Clinton 等人 2000 年）。

后 HGP 的遗传学和基因组学并没有达到“因为我们有 99.9%的相似性，所以种族不存在”的口号。事实上，人类基因组参考序列本身被赋予了主要是非洲裔美国人的种族身份（Reich 等人，2009 年），而长读测序所允许的基因组的新组装已经导致一些国家，如中国、韩国和丹麦，制作了自己的“种族特定参考基因组”（Kowal 和 Llamas，2019 年）。国际 HapMap 计划于 2002 年启动，旨在编制一个足够密集的单核苷酸多态标记的单倍型图，以便确定与常见疾病和药物反应有关的基因，该计划对四个人群（犹他州的欧洲裔美国人；尼日利亚伊巴丹的约鲁巴人；东京的日本人；北京的汉族人）的 DNA 进行了采样。这种在基因组水平上重现种族范畴（在这里是欧洲人、非洲人和亚洲人）被描述为“种族的分子再铭记”（Duster，2015 年）。DTC 祖源测试涉及一系列由地理、国籍、种族和民族定义的群体范畴：Ancestry.com 每年三月初宣传爱尔兰祖先的测试；FamilyTreeDNA 确认犹太祖先，无论是阿什肯纳兹人还是西班牙犹太人；African Ancestry, Inc.发现与现代非洲国家和民族有超过 500 年的祖先联系；DNAPrint 的祖源信息标记面板确定了（印欧）欧洲人、东亚人、撒哈拉以南非洲人和美洲原住民遗传的比例。

自从人类基因组计划（HGP）以来，关于种族和民族的生物学思考的复兴在很大程度上归因于后基因组时代对种族和民族差异的使用，以试图捕捉各个研究领域中群体遗传差异的模式。后基因组时代的“个性化”或“精准”医学的革命性好处本应关注人群内个体基因差异，而不是人群间的群体遗传差异。药物作为推动后人类基因组计划研究人类遗传差异的强大引擎，本应根据个体基因组进行定制。2003 年，文特反对美国食品药品监督管理局（FDA）使用管理和预算办公室（OMB）的种族和民族分类系统进行药物测试的提议，他认为这些是“社会”而不是“科学”的种族和民族类别，并且药物遗传学的承诺在于将其作为个体化医学来实施，因为药物反应的变异很可能在种族和民族群体内部比群体间更大（Haga 和 Venter 2003）。然而，在基于个体遗传差异和个体基因组定制药物的“个性化”或“精准”医学的道路上，已经经过了一次通过研究群体遗传差异的绕道。现在，群体遗传差异已经引起了不仅仅是进化生物学家和种群遗传学家的兴趣，这为科学哲学家所参与的辩论提供了动力：关于种族是否在生物学上真实存在还是社会构建的长期辩论（Andreasen 2000; Pigliucci 和 Kaplan 2003; Gannett 2010; Hochman 2013; Spencer 2014），以及关于在生物医学研究中使用种族类别的适当性的最新辩论（Root 2003; Gannett 2005; Kaplan 2010; Hardimon 2013）。

尽管通过群体遗传差异的绕道方式进入“个性化”或“精准”医学，基于基因组的研究主要集中在欧洲人身上，研究常见疾病和药物反应。对于 GWAS，2009 年的分析显示，96%的参与者是欧洲血统；到 2016 年，尽管欧洲血统参与者的比例下降到 81%，但这一变化主要是由于在亚洲国家进行的研究数量增加（Popejoy 和 Fullerton 2016）。尽管非洲人口在世界上的基因多样性最高，但到 2018 年，只有 2%的 GWAS 参与者具有非洲血统（Sirugo 等，2019）。这种欧洲偏见使得难以分离出导致疾病的罕见遗传变异，为非欧洲人提供准确和有信息量的基因检测结果，并确保任何从基因组研究中产生的临床效益在美国和全球范围内公平分配。社会学家多萝西·E·罗伯茨（2021）呼吁遗传研究人员“停止使用白人、欧洲人的标准来研究人类遗传学，而是研究更广泛的人类遗传变异”，这将“为科学家提供更丰富的资源来理解人类生物学”，同时促进对研究成果的公平获取。罗伯茨认为，对人类遗传变异的研究应该放弃使用种族“作为能够解释健康、疾病或治疗反应差异的生物学变量”，因为它掩盖了“结构性种族主义如何对种族化人群产生生物学影响并导致健康差距”（第 566 页）。结构性种族主义被认为是人群健康的关键决定因素：例如，种族和经济隔离导致社区之间的健康差距，因为住房质量、暴露于污染物和毒素、良好的教育和就业机会以及获得良好医疗保健的机会存在差异（Bailey 等）。 2017).

NHGRI 已确认致力于改善研究中不同人群参与的包容性，并开始认识到基因组研究在设计上未考虑社会和物理环境对疾病的贡献（Hindorff 等，2018）。然而，正如社会学家 Steven Epstein（2007）更一般地所争论的那样，在过去几十年里在美国的研究中占主导地位的“包容与差异范式”，虽然纠正了研究人员先前默认的白人、中年、白人男性作为规范标准的假设，但却放大了生物在健康和疾病中的作用，转移了对社会的关注。基因组科学家了解在研究中使用种族和民族类别所带来的后果，并且尽管长期以来已经有了经过深思熟虑的 ELSI 资助研究，敦促在使用这些类别时要小心（Sankar 和 Cho，2002；Sankar 等，2007），问题仍然存在，并且 NHGRI 的领导人对“将社会种族和民族类别误用为基因变异的代理”表示关注（Bonham 等，2018，第 1534 页）。白人民族主义者和极右翼对基因组学的“武器化”提高了基因组科学家的风险。自称为法西斯主义者、白人至上主义者、种族主义者和反犹太主义者的凶手在 2022 年在布法罗超市杀害了 10 名非洲裔美国人，他发布的文章引用了数十项科学研究，包括使用 GWAS 来支持种族间智力差异的遗传主义观点，以及使用主成分分析（PCA）将人类遗传多样性分解为大陆级别的群集，以支持对生物种族的现实主义（Carlson，2022）。

白人至上主义者喝牛奶来庆祝他们源自于在欧洲人群中进化出成年期能够消化乳糖的能力（Harmon 2018），并且他们利用他们基因组中的尼安德特人 DNA 痕迹来庆祝他们源自于在非洲以外进化的人群（Wolinsky 2019）。虽然基因组科学家似乎有责任面对种族主义对他们研究的误用，但他们在这样做时面临挑战。误用可能是由于对科学的误解，但并非总是如此：白人民族主义者中的业余专家能够熟练地利用尖端基因组学研究来证明遗传主义观点，从而建立一种反知识（Doron, in press）或公民科学（Panofsky and Donovan 2019）。在美国，白人民族主义者进行直接消费者测试以证明他们的基因纯洁性，即他们是 100％的欧洲人/白人/非犹太人（Panofsky and Donovan 2019），而在欧洲，北欧主义者和地中海主义者使用基因混合图谱来质疑这种假定的白人同质性，他们争相证明自己是最欧洲的欧洲人（Doron, in press）。当科学家与种族主义者接触时，即使是科学素养较高的人，也存在无意中帮助他们事业的风险。正如 Aaron Panofsky 等人（2021）所指出的：“此外，关于人类进化和变异的许多发现确实是复杂的、模棱两可的、有争议的、变化的，并涉及历史上具体的判断”（第 396 页）；因此，很难声称研究被误解了。正如 Claude-Olivier Doron 所指出的，就科学话语中的人群遗传学的模糊性而言，业余专家在将科学发现转化为白人至上主义意识形态框架时，这些发现在框架内运作而没有扭曲。

基因组科学家已经就人口基因组的取样协议和可视化标准提出了建议，以防止种族主义者对研究进行错误解读，这种解读与科学家的意图不一致（Carlson 等，2022 年）。然而，这些建议将人口遗传结构描绘为完全生物学的，与种族不同，并且正如科学研究学者所指出的，要在没有社会因素的情况下访问生物学可能是不可能克服的。历史学家、社会学家和科学人类学家已经深入记录了社会、政治和文化对身份的构建是如何被纳入到遗传学和基因组学研究中，并以特定于其所在地的方式进行定义：在美国将大陆定义的种族重新演绎为生物地理祖先（Fullwiley 2008; Gannett 2014）；人口遗传学对爱尔兰起源故事和爱尔兰旅行者家谱的影响（Nash 2008; Nash 2017）；在印度将种姓和地区差异自然化甚至病态化（Egorova 2010）；在墨西哥的基因组图谱项目背景下，混血身份的基因化/基因组化（López Beltrán 2011）；尽管通过共同起源推进非种族统一，但后种族隔离时期南非的“基因档案”仍与种族化主体性相关（Schramm 2021）；将基因祖先测试作为犹太人身份的依据（El-Haj 2012）；将美洲原住民的 DNA 作为部落身份的证明（TallBear 2013）；以及民族主义在解释韩国参考基因组（KOREF）和 HGP 基因组参考序列之间差异时的作用，将其视为发生在群体而不是个体层面（Kowal and Llamas 2019）。

将“祖先血统”作为遗传学和基因组学研究的一个类别，被认为是避免使用“种族”和“民族”所带来问题的一种手段；例如，在复杂性状的定位中，建议通过对个体进行基因分型来实证评估其“大陆祖先血统”的比例，而不是依赖于自我认定的种族（Shields 等，2005 年）。然而，批评者认为，“大陆祖先血统”掩盖了遗传变异在物种中连续分布的模式，并重新定义了种族，从而促成了其实体化（Fullwiley，2008 年；Gannett，2014 年；Lewis 等，2022 年）。2023 年，美国国家科学院发布了一份共识研究报告，题为“在遗传学和基因组学研究中使用人群描述符：一个不断发展的领域的新框架”，以回应美国国立卫生研究院的要求，评估种族、民族、祖先血统和其他人群描述符的使用状况。该报告建议在遗传学和基因组学研究中不使用种族标签，可能的例外是使用基因组数据研究健康差异，其中种族作为环境变量（如种族主义）的代理。报告区分了遗传祖先血统（个体 DNA 从特定祖先那里继承的路径，称为“祖先重组图”）和遗传相似性（反映个体间共享的遗传祖先的遗传相似程度的定量测量）。报告认为，地理起源、民族和遗传祖先是重建人类进化历史的适当类别，但在大多数其他研究背景下，包括复杂性状的基因发现，主张使用遗传相似性来构成群体。

依赖基因相似性并不一定会使研究人员远离种族、民族和血统。在一项民族学研究中，社会学家 Joan H. Fujimura 和 Ramya Rajagopalan（2011）发现，虽然与 GWAS 相关的统计机制使研究人员能够通过完全基于基因相似性分析样本来避免种族和民族类别，但从基因相似性到共同祖先的“滑动”，进而通过地理和家谱中介，被解释为种族或民族。虽然祖先重组图将个体置于其家谱关系的背景中，而不将其归属于地理或文化定义的人群或群体，但在实践中，这些类别几乎总是纳入基因祖先估计中（Lewis 等，2022 年）。人群遗传学家 Graham Coop（2022 年）更倾向于用基因相似性取代基因祖先，他认为将被采样个体的基因相似性描述为参考样本组（例如，“X 在基因上与 GBR 1000 基因组样本相似”）比将基因祖先归因于该个体（例如，“X 具有西北欧基因祖先”）更可取，因为它承认了参考样本组的传统性和基因变异的连续性（第 11-12 页）。然而，鉴于 1000 基因组计划的 26 个人群跨越五个大陆地区，使用反映“每个人群的祖先地理或族裔以及从该人群收集样本的地理位置”的语言命名（Coriell Institute）——例如，“来自英格兰和苏格兰的英国人”——这种由 Fujimura 和 Rajagopalan 指出的滑动是被鼓励的。然而，正如社会学家 Aaron Panofsky 和 Catherine Bliss（2017 年）所观察到的，“遗传学家面临着一系列关于人群标签的复杂压力”（第 75 页）。通过将地理、种族和民族等模糊的人群标签混为一谈，遗传学家可以在满足自己的研究目标的同时，访问预分类的生物样本和数据存储库，与追求完全不同议程的研究人员合作，并与研究对象保持友好关系。这些压力与资助者和期刊强加的标签相关的压力相互竞争，这可能引发怀疑和抵抗。

2.5 ELSI 及其遗产

尽管 ELSI 可能在沃森在 1988 年的新闻发布会上的显然即兴发言中有一个不吉利的争论开始，但这个研究计划已经超越了人类基因组计划本身。ELSI 的资金是通过 1993 年的国家卫生研究院复兴法案进行规定的，该法案要求将国家人类基因组研究所（NCHGR-NHGRI）的国立卫生研究院预算的至少 5％用于研究基因组科学的伦理、法律和社会影响（McEwen 等，2014 年）。国立卫生研究院的基因组与社会部于 2012 年成立，将伦理、法律和社会影响（ELSI）研究计划作为一项对外拨款的资助计划至今；该部还包括一个院内生物伦理计划。关于 ELSI 计划的意见由国家人类基因组研究的国家咨询委员会通过国家咨询委员会的基因组与社会工作组提供。

一篇由美国国立卫生研究院（NIH）工作人员（McEwen 等，2014 年）撰写的综述文章将 ELSI 计划描述为“一项持续进行的实验”。自 1990 年成立以来，ELSI 计划支持了来自各个学科领域的研究人员进行的经验和概念研究，包括“遗传学和基因组学、临床医学、生物伦理学、社会科学（如心理学、社会学、人类学、政治学和传播学）、历史学、哲学、文学、法律、经济学、卫生服务和公共政策”（第 485 页）。这项研究被认为对基因组学研究（例如知情同意要求、保护受试者隐私和社会定义群体的命名法）产生了影响，对基因组医学（例如从临床、研究和直接面向消费者的筛查和测试中获取遗传信息的个人影响）产生了影响，对更广泛的社会产生了影响（例如联邦法律禁止健康保险和就业中的基因歧视、对 DNA 鉴定的增加认识以及基因专利政策）。所谓的实验性方面指的是 ELSI 的组织和物质情况，ELSI 是一个负责对基因组学研究的影响进行批判性评估的计划，而这些研究正是由资助该研究的机构进行的。虽然这种机构安排支持将 ELSI 研究与基因组学研究和政策制定相结合的不断增长的趋势，确保 ELSI 研究在科学上得到了启发并具有实际相关性，但过度的接近也可能危及“ELSI 调查人员的自主权、客观性和知识独立性”（McEwen 等，2014 年）。

自从人类基因组计划（HGP）的早期，生物伦理学家就在各种机构层面上批评了 ELSI：缺乏独立性，受科学家监督（Murray 1992; Yesley 2008）；缺乏提供政策指导的结构（Hanna 1995）；对生物伦理学的负面影响，限制了涵盖的主题范围，并在该领域内创造了一个孤立的子专业（Annas and Elias 1992; Hanna et al. 1993）。从历史和科学哲学的角度来看，人们对 ELSI 关注遗传研究的伦理、法律和社会影响提出了更广泛的哲学关切。这种关注促进了对科学与伦理关系的“下游”而非“上游”框架的理解，未能意识到遗传研究中的基础概念，如正常性和突变本身就是评估性的，并作为行动指令（Limoges 1994）。ELSI 的欧洲对应机构，即“伦理、法律和社会方面”（ELSA），选择使用“方面”一词，以避免与“影响”一词相关的狭隘、线性和决定论的内涵（Hilgartner et al. 2016）。

美国国立卫生研究院国家人类基因组研究所的“持续实验”已经成为定义生物伦理学研究模式的一个特定范例，并被推广到其他快速发展的科学领域，正如在《AJOB Neuroscience》上发表的一篇目标文章的标题所表达的：“从人类基因组计划中借鉴的神经伦理学教训：是否进行神经伦理学研究”（Klein 2010）。事实上，尽管“ELSI”最初是美国政府为人类基因组计划拨款的特定校外研究项目的缩写（在世界其他地方，类似的项目有自己的名称和缩写，例如加拿大的基因组学及其伦理、环境、经济、法律和社会方面，简称 GE3LS），但该项目为其他新兴科学提供了一个可能的模式，该术语已经具有了更广泛的含义，指的是一个以“研究和学术内容”为定义的研究领域，而不是特定的资金来源（Morrissey 和 Walker 2012，第 52 页）。鉴于对 ELSI 模式的推广兴趣，需要对其作为一个研究领域的价值进行审查，正如生物伦理学家 Clair Morrissey 和 Rebecca L. Walker 所主张的（Morrissey 和 Walker 2012；Walker 和 Morrissey 2014）。Morrissey 和 Walker 对 ELSI 作为一个研究领域的内容和方法进行了调查，研究了 2003 年至 2008 年间发表的数百篇文章和书籍章节（Morrissey 和 Walker 2012，Walker 和 Morrissey 2014）。他们发现资金来源影响了进行的研究：尽管只有 17%的出版物涉及实证研究，但对于接受美国政府资助的作者发表的出版物来说，非国家人类基因组研究所支持的研究占 30%，而国家人类基因组研究所支持的研究占 52%。他们发现，无论资金来源如何，机构和专业力量都促进了对富裕人群最感兴趣的主题的报道（例如“基因组学与临床实践”，“知识产权”，“基因增强”和“生物库”。他们发现，绝大多数（89％）的出版物是规定性的，建议各种行动者（科学家，临床医生，生物伦理学家，政府等）追求某些政策或实践。鉴于这种压倒性的规定性立场，他们惊讶地发现出版物以零散的方式使用多种生物伦理方法，并且缺乏深度。在很大程度上（77％），出版物没有反思方法。

ELSI 本身已成为科学技术研究（STS）学术界的研究对象。ELSI 模型，如最近在纳米和合成生物学等领域中所体现的，被理解为“一种建立在‘生物伦理学’作为管理生物医学中道德模糊和分歧问题的方式的先前制度化基础上的新型治理工具”（Hilgartner 等，2016 年，第 824 页）。在人类基因组计划开始时，ELSI 依赖一种治理模式，其中伦理学家和社会科学家通过产生一系列学术著作来提供专业知识，以便为公共政策提供参考；随后，在欧洲尤其如此，社会科学家被期望通过与利益相关者和广大公众的互动来促进以更民主的方式制定公共政策的机制。Hilgartner 等人（2016 年）认为，STS 学术与 ELSI 学术有些不协调，因为 STS 学术对 ELSI 所认同的“有序科学-社会关系的传统想象”中的一些要素提出了问题，例如事实/价值区分、科学技术的“中立性”以及“权力关系的自证性”（第 832 页）。还有批评认为，作为一种治理工具，生物伦理学往往以看不见的方式行使权力，从而排除了提出的问题和进行的辩论，例如将事实和价值之间的界限视为既定而非可变的，将理性的道德论证视为超越政治以回避公共关注的问题，或通过证明现有法规的延伸来规避立法。

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Academic Tools

Other Internet Resources

Acknowledgment

For the original entry, I am grateful for the assistance of a California State University Faculty Development Grant and the help of three very capable student research assistants: Isabel Casimiro at California State University, Chico and Andrew Inkpen and Ashley Pringle at Saint Mary’s University. This revised entry has benefited from the excellent advice and thoughtful encouragement provided by Jim Griesemer and Jim Tabery.

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